基于异腈参与的新型Hetero-Pauson–Khand反应研究

Pauson–Khand reaction (PK) is referred to the cobalt carbonyl compounds-catalyzed [2+2+1] cycloaddition reaction of alkynes, alkenes with CO for the synthesis of cyclopentenone derivatives. However, its application has been limited due to the high level of toxicity of CO. Therefore, seeking the substitutes of CO, new cobalt source or other catalysts to promote the practicability and variety of PK reaction should be very valuable for enriching and broadening PK reaction. Isocyanides, as a isoelectronic species of CO, take place the PK reaction to provide the pyrrolo[2,3-b]indole derivatives with a exocyclic C=N double bond, which would act as a reactive group to derive new useful target molecules. This project will develop some novel isocyanides-based Hetero Pauson–Khand reactions from amino–, iso(thio)cyanate–, ene–, cyano–yne with various carbon /amine chains to prepare the heterocycles with a substituent at a specific functional groups that are usually synthesized difficultly via conventional methods. Furthermore, the indole alkaloid physostigmine or flustramides would be synthesized by utilizing the developed new HPK reactions.

Pauson–Khand反应（简称PK反应）是在金属钴羰基化合物催化下炔烃、烯烃、一氧化碳发生[2+2+1]环化生成环戊烯酮类化合物的反应。然而，CO因其剧毒而受到限制。因此，寻找CO替代物和易得的钴源或其他金属催化剂以提高反应的实用性和多样性，对于丰富和拓宽PK反应有重要意义。异腈作为CO等电子体，且生成的产物带有一个环外的C=N双键, 可作为一个活化基团进一步衍生所需的目标分子。本课题拟以异腈的金属插入反应为主线，发展和建立以多种全碳链、胺链的炔-胺、炔-异硫氰酸酯、炔-烯、炔-氰基化合物为底物的、基于异腈参与的Hetero Pauson–Khand反应，制备一些带有特定官能团的含天然产物骨架的杂环化合物，并且将利用所建立的HPK反应合成几个吲哚生物碱，如physostigmine或flustramides。

针对研究目标，利用异腈和异硫氰酸酯的高反应活性，通过底物设计和条件优化，开展了以下四方面的工作。（1）以邻炔基异硫氰酸酯和异腈为原料，在0.3 mol% Ni(acac)2的催化下，首次发展了基于异腈插入的杂原子参与的Pauson-Khand (HPK)反应模式，构建了一种合成噻吩并吲哚衍生物的新方法；以邻炔基异硫氰酸酯和二芳基碘鎓盐为原料，在铜催化下，通过串联环化反应，构建了一种合成苯并噻喃并吲哚衍生物的新方法。（2）首次利用了Ni(acac)2氧化双异氰化物插入硫脲，成功地合成了1,3-噻唑杂环衍生物，同时发现硫脲在该反应中起到“一石三鸟”的作用；发展了一种利用靛红和异腈基乙酸乙酯在铜催化下通过1,3-偶极环化/逆1,3-偶极开环/烯化的策略一步构建3-亚甲基吲哚-2-酮的新方法。（3）开展了一系列以异硫氰酸酯为合成子的新型串联反应研究，成功地建立了二硫代芳基亚胺、二氧磷基氨基甲烷类衍生物、6-磷酰基菲啶、芳硫基异喹啉及天然产物rutaecarpine的新合成方法；（4）积极拓展研究内容，开展了氮氧酰胺化学的合成方法学研究：开展了银促进的吲哚[4+2]去芳构化环化反应研究，通过DFT计算、电化学实验、自由基时钟实验、自由基抑制实验和KIE实验，首次提出了“N-中心自由基和C-中心自由基”反应机理。 以N-(苯氧基)乙酰胺为原料，经过与炔基高碘化合物反应，建立了一种合成噁唑衍生物的新方法，提出了 [3,3]-重排/烯基卡宾插入/迈克尔加成/环化的串联反应机理；发展了一种利用芳氧胺和苯丙炔酸在Rh催化下发生C-H活化/环化一步构建2-酰胺基苯并呋喃-3(2H)-酮的新方法；利用电化学氧化诱导的方法经由酰胺自由基的分子内环化建立了一种合成异恶唑烷稠合的异喹啉酮的新型合成方法。以上结果对于丰富氮氧酰胺化学有着重要的意义，为合成功能有机化合物提供简洁、高效和环境友好的途径和策略。