利用氮杂环卡宾催化的环加成及环化反应高效构筑环状优势骨架

Synthesis of privileged structure-based small molecular library with structural diversity is one of the most important ways of drug discovery. As most of the privileged structures of natural products or medicines are cyclic skeletons, exploration of novel, efficient and general methods for the synthesis of these cyclic privileged structures is one of the most important research directions for both organic synthesis and drug discovery. Recent investigations showed that N-heterocyclic carbenes (NHCs) have been used as efficient organocatalysts to enable various cycloadditions and annulations for the efficient construction of complex and diverse cyclic skeletons. In recent years, our group has been engaged in the research of NHC-catalyzed novel reactions, and have taken advantage of NHC-catalyed annulations to construct several important types of spiro-indole and fused indole skeletons. Very recently, we also developed novel annulations of oxindole-based enals and their 2-bromoenal substrates for the synthesis of diverse spirooxindole skeletons. Based on our previous work, we will further investigate (asymmetric) NHC-catalyzed novel cycloadditions and annulations of oxindole-based enals and their 2-bromoenals. Additionally, we will focous on developing novel reaction modes of ynals and conjugated dienals. Finally, privileged structure-based small molecular library with structural diversity will be built using newly developed methodologies. We also wish to discover some novel bioactive skeletons as well as some compounds with promising biological activities via bioassay.

以天然产物或药物分子的优势结构或骨架为核心构建结构多样性小分子库是发现药物先导物的有效途径。这些优势结构多数是环状骨架，发展这些环状优势骨架的新颖、高效和通用的合成方法是有机合成的重要研究方向。近年来研究表明，氮杂环卡宾催化的环加成及环化反应能够高效构筑结构复杂多样的环状骨架。本小组近几年一直从事氮杂环卡宾催化的新反应研究，并利用氮杂环卡宾催化的烯醛和炔醛的环加成及环化反应高效构筑了几类重要的螺环和并环吲哚优势骨架。最近，我们还研究发现，氧化吲哚类烯醛及其溴代烯醛底物可被用来多样性导向合成不同类型螺氧化吲哚骨架。本项目将在此基础上深入研究和拓展氮杂环卡宾（不对称）催化的氧化吲哚类烯醛及其溴代烯醛的新型环加成和环化反应，同时将重点开发炔醛和共轭双烯醛的全新环加成和环化反应模式，并以此构建基于环状优势骨架的结构多样性小分子库，希望通过后期生物活性研究发现若干活性新骨架及活性较好的化合物。

以天然产物或药物分子的优势结构为核心构建结构多样性小分子库并进行生物活性研究是发现药物先导化合物的有效途径之一。因此发展这些优势结构的新颖、高效、通用的合成方法成为有机合成的重要研究方向。氮杂环卡宾催化一直是有机小分子催化的热点领域之一。近年来研究表明，氮杂环卡宾催化在高效合成杂环优势结构方面发挥着重要作用。本项目在前期工作基础上，以2-溴代烯醛、氧化吲哚类溴代烯醛、羧酸及羧酸酯等简单易得的化合物为主要底物，重点研究了氮杂环卡宾（不对称）催化的环合反应，合成了一系列结构新颖的重要杂环分子骨架。主要包括：1）基于烯基酰基唑中间体的[3+4]/[3+3]环合反应，实现了苯并硫氮杂䓬、苯并二氮杂䓬等具有潜在生物活性的杂环分子的不对称合成，以及几类结构特殊的螺环氧化吲哚分子的高效合成；2）基于烯基烯醇物中间体的gama-加成-[4+2]环合反应，实现了一类2-位含季碳手性中心的三环吲哚-3-酮化合物的不对称合成；3）基于炔酸和炔酸酯开发了全新的炔基酰基唑中间体的环合反应，构建了4H-吡喃-4-酮、咪唑[2,1-b][1,3]噻嗪酮、5-氨基-3-呋喃酮、吡喃并[3,2-b]吲哚-2-酮等几类重要杂环分子骨架，这些反应为我们后期深入开展基于炔基酰基唑中间体的氮杂环卡宾不对称催化反应奠定了重要的研究基础。本项目还基于以上合成方法结合多样性导向合成策略构建了结构多样、立体化学丰富的小分子库，并通过结构检索，选取部分化合物进行了抗肿瘤活性测试，个别化合物对人早幼粒白血病HL-60细胞表现出一定的抑制活性，可作为苗头化合物进行后期的构效关系研究。总之，本项目通过“基于优势结构的有机合成方法学—小分子库构建—生物活性研究”的研究模式，开发了一系列杂环优势结构的高效（不对称）合成方法，得到了结构多样的杂环小分子库并通过生物活性筛选发现若干具有潜在药理活性的分子以供后期深入研究。项目取得了较好的研究成果，也体现了学科交叉融合的研究特色。