利用氮杂卡宾催化的甲酰基环丙烷的新型串联反应高效地构筑具有潜在生物活性的天然产物分子骨架

以具有良好生物活性的天然产物为先导物开发新药品种是新药创制的重要途径。然而，很多天然产物的结构都较复杂，缺乏高效的有机合成方法进行构筑，这在一定程度上限制了新药开发的速度。因此，寻求新型、高效的构筑复杂分子骨架的方法就显得尤为重要。有机催化的串联反应是最有效的构筑方法之一。其中，利用氮杂卡宾催化有机串联反应更是近年来的研究热点。在前期工作中，利用氮杂卡宾作为有机催化剂、甲酰基环丙烷作为4-碳合成子，我们已成功发现了两个新型串联反应。本项目中，我们将利用前期建立的合成方法高效地合成天然产物tronocarpine 和 dippinine，以及建立类tronocarpine和dippinine结构的化合物库，并对它们进行生物活性测试，进一步总结其结构-活性关系，为发现药物先导化合物奠定基础。另外，我们还将继续开发甲酰基环丙烷新的串联反应，期望其能在其他天然产物合成中得到更广泛的应用。

项目按照原计划进行，未作重大调整。项目研究基本达到总体预期目标，并取得一定的研究成果。按照研究计划，本项目在前期工作基础上完成了对目标天然产物分子tronocarpine和dippinine核心骨架的合成。我们利用氮杂环卡宾催化的甲酰基环丙烷的开环串联反应由简单易得的氧化吲哚为起始原料经过5步反应以21.6%的总收率成功得到关键四环中间体，此中间体已经含有目标分子五环骨架中的四环结构。我们以此中间体为基础继续开展上述两类天然产物分子骨架的构建。遗憾的是，经过多种尝试我们并未得到最终分子骨架，但为该类天然产物分子骨架的改造提供了合成参考。我们还对四环中间体进行了相关生物活性测试。. 本项目还开展了氮杂环卡宾催化下不同醛的新型串联反应和环加成反应研究并成功开发了5个新反应。首先，我们以芳醛为原料在氮杂环卡宾催化下与取代靛红发生氢酰化反应高效、快速、简便的得到一系列3-酰氧基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮类化合物；其次，我们利用苯偶姻中间体开发了两类新型串联反应，即以芳醛为起始原料简便、高效一锅法分别合成喹唑啉及2-胺基-3-氰基-4，5-二氢呋喃类化合物；最后，我开发了共轭炔醛与氧化吲哚经过三组分串联反应高效、立体选择性地生成了一系列高官能团化的螺环氧化吲哚4H-吡喃-2-酮类化合物，此类化合物由于其结构特殊性可能对药物先导化合物发现提供一定潜在的物质基础。此外，我们还发展了氮杂环卡宾催化的烯醛及炔醛与吲哚-3-酮的环化反应，生成了吡喃-2-酮并吲哚类化合物。我们还对部分化合物进行了抗肿瘤及胆碱酯酶抑制活性筛选，个别化合物表现出一定的生物活性。. 在本项目资助下，我们合成了多个系列的不同杂环化合物，共发表SCI收录论文5篇，申请中国发明专利一项（待授权）。我们初步建立了“有机合成方法学——类天然产物化合物分子库合成——生物活性筛选”的研究体系，为今后进一步开展氮杂环卡宾催化的多样性导向的类天然产物化合物分子库构建及药物先导化合物的发现奠定了较好的工作基础。