中枢组胺能神经系统对小脑和基底神经节神经元活动和运动调控功能的作用

组胺是一种重要的中枢神经递质，起源于下丘脑结节乳头体核并支配众多脑区的组胺能纤维构成了中枢组胺能神经系统。一般认为该系统发挥了"全脑功能调节者"的作用，参与睡眠觉醒、学习记忆、摄食、内分泌和体温等基础生理功能的调节，但其对中枢运动结构和运动调控功能的作用还知之甚少。本项目将在我们先前工作和预实验结果基础上，采用电生理学、神经药理学、免疫组织化学、分子生物学和行为学相结合的方法，从细胞、分子、神经元环路和整体动物行为水平，深入研究组胺对皮层下两大重要运动结构小脑和基底神经节神经元活动、以及由这两个结构介导的运动调控过程的作用。研究结果不仅对全面认识中枢组胺能神经系统的运动调控功能具有重要的基础理论意义，而且对临床上深入理解由小脑和基底神经节病变所引起的运动疾病（PD、HD和共济失调）发生和发展有指导作用，对优化运动疾病的治疗策略、寻找新的治疗靶点和研发新型组胺能药物也极具参考价值。

起源于下丘脑结节乳头核并支配众多脑区的组胺能纤维构成了中枢组胺能神经系统。一般认为该系统发挥了“全脑功能调节者”作用，参与睡眠觉醒、学习记忆、摄食、内分泌和体温等基础生理功能的调节，但其对中枢运动结构和运动调控功能的作用还知之甚少。本项目在先前工作的基础上，采用电生理学、神经药理学、免疫组织化学、分子生物学和行为学相结合的方法，从细胞、分子、神经元环路和整体动物水平，深入研究了组胺对皮层下两大运动结构小脑和基底神经节神经元活动和离子通道机制，以及由这两个结构介导的运动调控过程的作用。主要研究结果包括：1）组胺通过H2受体而非H1受体的介导兴奋小脑顶核神经元。同时，通过对小脑间位核和顶核神经元的兴奋作用分别影响肢体远端肌肉近端肌肉的活动。这些结果提示中枢组胺能神经系统调节脊髓小脑的输出，并调节小脑介导的机体运动平衡和运动协调。2）组胺可通过H2受体耦联的超极化阳离子通道（hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels, HCN）选择性地激活小脑核团投射神经元，并通过HCN通道介导提高动物的运动平衡和运动协调能力，提示中枢组胺能神经系统可直接和快速地调节经小脑的运动调控过程。3）组胺能够兴奋底丘脑核神经元电活动而改善帕金森病模型大鼠的运动障碍，提示中枢组胺能神经系统对于维持基底神经节环路的正常功能是非常关键的。4）在小脑的靶核团，前庭神经核团复合体，组胺通过突触后组胺H1和H2而非H4受体的介导对前庭核团复合体（前庭内侧核、上核和下核）神经元发挥兴奋性效应。与H1受体耦联的Na-Ca交换体（NCX1和NCX3）和与H2受体耦联的HCN通道（HCN1）介导了组胺兴奋前庭内侧核的突触后效应。这一结果表明中枢组胺能神经系统能够调节前庭运动反射。5）组胺可兴奋脊髓α运动神经元，组胺H1受体耦联的钾通道和Na-Ca交换体，以及H2受体耦联的HCN通道介导了组胺对α运动神经元的兴奋性作用, 提示中枢组胺能神经系统能够影响经脊髓的感觉-运动整合和运动执行。这些研究结果不仅对全面认识中枢组胺能神经系统的运动调控功能具有重要的基础理论意义，而且对临床上深入理解由小脑和基底神经节病变所引起的运动疾病发生（例如帕金森病）和发展有指导作用，对优化运动疾病的治疗策略、寻找新的治疗靶点和研发新型组胺能药物也极具参考价值。