褪黑素通过抑制NLRP3炎症小体激活干预非酒精性脂肪肝病进展的机制研究

Inflammatory response is the key step in promoting the development of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) from non-alcoholic fatty liver to non-alcoholic steatohepatitis, liver fibrosis and cirrhosis, and even hepatocellular carcinoma. Recent studies have found that the activation of NLRP3 inflammasome is one of the key factors in the development of NAFLD. Melatonin (MLT) is a neuroendocrine hormone secreted by the pineal gland, which plays a key protective role in a variety of metabolic diseases due to its antioxidant and anti-inflammatory effects. In previous studies, we found that melatonin improved insulin resistance, inflammation and NAFLD. In the preliminary experiment, we found that the level of MLT in NAFLD patients was decreased, while the level of IL-1β and IL-18, which are the downstream factors of NLRP3 inflammasome, were increased. In animal experiments, we found that melatonin may improve NAFLD by inhibiting the excessive activation of NLRP3 inflammasomes via MEG3/miR223/NLRP3. Based on the above findings, we expect to confirm that melatonin inhibits the excessive activation of NLRP3 inflammasomes through MEG3/miR223/NLRP3, thereby improving the progression of NAFLD. It is expected that this study will promote the clinical detection and application of melatonin and find new therapeutic strategies for NAFLD.

炎症反应是促进单纯性非酒精性脂肪肝向非酒精性脂肪肝炎、肝纤维化及肝硬化，甚至肝细胞癌发生发展的重要环节，近年来研究发现NLRP3炎症小体的激活是非酒精性脂肪肝病（NAFLD）发展的关键因素之一。褪黑素(MLT)是松果体分泌的一种神经内分泌激素，因其具有抗氧化、抗炎等作用，在多种代谢性疾病中起关键的保护作用。在既往研究中我们发现了褪黑素对胰岛素抵抗、炎症及NAFLD的改善作用。在预实验中我们发现NAFLD患者体内存在MLT水平降低及NLRP3炎症小体下游炎症因子IL-1β，IL-18水平升高，在动物实验中我们发现褪黑素可能通过MEG3/miR223/NLRP3改善NAFLD。基于上述发现，我们期望阐明褪黑素通过抑制NLRP3炎症小体的激活干预NAFLD的分子机制。期待通过这项研究推进褪黑素的临床检测和应用，为NAFLD找到新的治疗策略。

目的：二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4I）在2型糖尿病中通过肠促胰岛素作用发挥降糖作用。DPP-4抑制剂是否可以改善肝内脂肪沉积（IHL）目前尚无定论。本研究目的是评估西格列汀对NAFLD患者IHL的影响。 .方法：前瞻性、24周、单中心、开放标签、对比研究。共纳入68例中国成人2型糖尿病患者。受试者被随机分成4组：对照组：安慰剂（14例）；西格列汀治疗组（100mg，每日1次）（17例）；二甲双胍组（500mg，每日3次）（17例）；西格列汀联合二甲双胍组，接受西格列丁（100mg，每日1次）和二甲双胍（500mg，每日3次）（20例）。治疗前及治疗24周后评估 IHL，体格检查（腰围WC；体重指数BMI），糖脂代谢（空腹血糖FPG；糖化血红蛋白Hb1A1c；甘油三酯；胆固醇，丙氨酸氨基转移酶；天冬氨酸氨基转移酶）等。 .结果：1）所有组的WC和BMI均较对照组显著降低（均P<0.05）。2）西格列汀组、对照组和西格列丁联合二甲双胍组的IHL治疗前后无统计学显著差异（均P>0.05）。只有二甲双胍组显示治疗前后IHL差异有统计学意义（P<0.05）。3)西格列汀组与对照组相比，FBG和HbA1c显著降低（均P<0.01）。此外，西格列汀组联合二甲双胍组，FBG和HbA1c也显著降低（P<0.05）。4）西格列汀组HbA1c和FBG降低0.8%，HbA1c低于7%的患者百分比为65%。. 结论：西格列汀可显著改善糖代谢异常，但不改善T2DM伴NAFLD患者的IHL，表明西格列汀可能是间接治疗NAFLD而非直接治疗IHL的治疗选择。.