纤调蛋白和非类固醇类抗炎药物在肿瘤转移中的作用及机制研究

Breast cancer metastasis and invasion to other parts of the body could greatly reduce the chances of breast cancer cure，many patients died of tumor metastasis and invasion, but the mechanism has not yet been elucidated. Clinical data and our project preliminary studies showed that the expression of Fibromodulin (FMOD) was significantly elevated in metastatic breast cancer, and aspirin, a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAIDs), could inhibit the metastasis and invasion of breast cancer cells. On the basis of preliminary work, this project will further explore the pathway of FMOD in breast cancer metastasis and invasion by using FMOD overexpression vector, FMOD siRNA and FMOD shRNA. Moreover, we will use the aspirin to treat the breast cancer cells in vitro and breast cancer PDX mice models in vivo to study the mechanism of NSAIDS regulating the FMOD in the treatment of breast cancer metastasis and invasion. Our aim is to provide a new theoretical basis and experimental basis for the study of the correlation between aspirin and FMOD in tumor metastasis and invasion.

乳腺癌向其他部位的转移和侵袭，极大的降低了乳腺癌的治愈几率，许多患者都死于肿瘤的转移和侵袭，但其作用机制尚不完全明确。临床数据和项目组前期研究显示：纤调蛋白（FMOD）表达水平在转移性乳腺癌中显著升高，非类固醇类抗炎药-阿司匹林可以抑制乳腺癌细胞转移和侵袭。本项目拟在前期工作的基础上，利用FMOD 高表达载体、FMOD siRNA/shRNA等工具，进一步探索FMOD 在乳腺癌转移和侵袭过程中的信号通路；利用阿司匹林治疗乳腺癌体外和PDX在体模型，研究非类固醇类抗炎药物调控FMOD 治疗肿瘤转移和侵袭的作用机制，为非类固醇类消炎药物在癌症治疗中的应用、以及研发新的抗癌药物提供科学理论依据，对肿瘤生物学和治疗药物研究开发具有重要意义。

实体瘤向其他部位的转移和侵袭，极大的降低了实体瘤的治愈几率，许多患者都死于实体瘤的转移和侵袭，但其作用机制尚不完全明确。临床数据和项目组前期研究显示：纤调蛋白（FMOD）表达水平在转移性乳腺癌中显著升高，非类固醇类抗炎药-阿司匹林可以抑制乳腺癌细胞转移和侵袭。本项目拟在前期工作的基础上，利用FMOD 高表达载体、FMOD siRNA/shRNA等工具，进一步探索FMOD 在乳腺癌转移和侵袭过程中的信号通路；利用阿司匹林治疗乳腺癌体外和体内模型，研究非类固醇类抗炎药物调控FMOD 治疗肿瘤转移和侵袭的作用机制。实验结果发现，FMOD 通过激活ERK 信号通路促进乳腺癌细胞转移和侵袭，β-catenin/TCF4/LEF1 复合物通过与FMOD 启动子位点结合促进FMOD 的转录和表达。而阿司匹林可以阻断Wnt/β-catenin 信号通路，通过促进β-catenin磷酸化和细胞质降解抑制FMOD 的表达来抑制乳腺癌细胞的转移和侵袭。在小鼠乳腺癌荷瘤模型中，阿司匹林可以显著降低FMOD 表达，抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期。此外，为了证实FMOD 在其他类型肿瘤转移和侵袭中的重要作用，项目组选择了结直肠癌作为研究对象。生信数据和临床数据均证实了FMOD 在结直肠癌中高表达，高表达的FMOD 与结直肠癌的不良预后相关。项目组以FMOD为靶点利用噬菌体展示技术筛选得到新型FMOD 拮抗多肽药物RP4。在细胞和动物模型中证实RP4可以显著抑制结直肠癌细胞增殖、迁移和侵袭。此外，RP4 可以通过增强CD8+ T 和 NKT的杀伤活性、抑制CD25+ Foxp3+ Treg 活性来抑制结直肠癌的肺转移。该项目深入系统地阐明了FMOD与Wnt/β-catenin 信号通路机制的关系；探索了非类固醇类抗炎药物调控FMOD 抑制乳腺癌转移和侵袭的作用机制；深入揭示了乳腺癌的进展与恶性转移的分子机理；同时设计研发了更有效的新型分子靶向FMOD抗癌多肽药物；证实FMOD可以作为有效的肿瘤临床预后及预测疗效的 biomarkers；为非类固醇类抗炎药物在肿瘤转移中的治疗奠定了理论基础。