微环境在慢性结肠炎恶性转化过程中的作用及其分子网络研究

慢性炎症促进多种肿瘤的发生，但是由于慢性非可控性炎症及肿瘤本身的复杂性，其恶性转化机制至今不明。慢性炎症恶性转化是一个漫长而复杂的过程，包括细胞的转化和克隆的形成。本项目的实验假设是：慢性炎症不仅增加了细胞转化的机会，而且为克隆的形成提供了最佳的生长环境。本课题将基于结肠炎诱发结肠癌的小鼠模型，利用多种高通量的检测方法，从DNA、mRNA、miRNA以及蛋白质水平，动态地研究非可控性结肠炎恶性转化前后的变化规律，比较慢性炎症组与慢性炎症恶性转化组中的重要差异，力图找到在炎症恶性转化过程中起着重要作用的微环境分子网络。希望借此揭示非可控性炎症向肿瘤恶性转化的调控规律，寻找转化过程的关键节点，为寻找预防、诊断和治疗肿瘤的新靶点奠定理论基础。

Wnt/beta-catenin通路在发育、再生修复和肿瘤发生发展中都发挥至关重要的作用。我们的研究发现，在结肠的炎癌转化过程中，协助beta-catenin结合于DNA的辅助因子LEF1/TCFs家族成分发生了变化。我们研究提示：LEF1/TCFs家族成员在结直肠癌的发生过程中的变化不同，并且这一现象不依赖于炎症状态。细胞内的miRNAs 可能通过调节这一家族成员的表达和Wnt信号通路的活化而在肿瘤发生过程中发挥了非常重要的作用。..我们还发现NO诱导细胞凋亡，p-53依赖的miRNA参与其调控。尤为重要的是，p53依赖的miRNA通过细胞凋亡参与结肠的炎癌转化过程。..另外，我们探究miR-155在结肠炎相关结肠癌发生过程中的作用并初步筛选其下游的靶基因。研究结果显示：miR-155在结肠炎相关结肠癌形成过程中表达升高，但是单独用葡聚糖硫酸钠处理造成小鼠慢性炎症则不会引起miR-155的升高。结合全基因组表达谱芯片和miRNA靶基因预测软件，初步筛选出miR-155可能的下游靶基因为Tle4、Kcna1、Itk、Bcorl1、Cacna1c、Rspo2和Foxo3。 结论 miR-155的表达升高与结肠炎相关结肠癌有关，而与慢性炎症无关。