IgA肾病患儿C1GALT1C1基因甲基化研究

IgA肾病是导致慢性肾功能衰竭的常见病因之一。核心?1、3半乳糖基转移酶活性降低致异常糖基化IgA分子形成被认为是IgA肾病重要发病机制。近年研究发现，该酶的伴侣蛋白（Cosmc）能否正常表达是该酶发挥活性的前提， Cosmc成为研究热点。国内外有限的研究提示IgA肾病患者Cosmc mRNA表达水平较正常人明显下降， LPS体外刺激培养的患者B淋巴细胞后其表达水平进一步被抑制,但尚未发现IgA肾病患者存在Cosmc基因（C1GALT1C1）DNA序列特异性突变位点。表观遗传机制是否在IgA肾病发病中发挥重要作用值得探讨。DNA 甲基化是表观遗传重要机制之一。本课题拟初步探讨IgA肾病患儿C1GALT1C1基因甲基化状态及其与转录水平的关系，研究甲基化状态可能的影响因素，评价甲基化状态与临床相关性，以进一步发现IgA肾病发病机制、寻找新的临床评价指标和治疗方向。国内外尚无相关报道。

本项目组成员本着严谨、科学的态度，按计划对儿童常见的肾小球疾病——IgA肾病进行了发病机制研究。通过体内和体外实验观察儿童IgA肾病患儿、其他肾病患儿和正常儿童cosmc基因启动子区甲基化、mRNA表达和异常糖基化IgA1分泌水平，探讨了DNA甲基化在IgA肾病发病机制中的作用及其与转录水平、异常糖基化IgA1分泌的联系。并且进一步阐述了细胞因子IL-4和甲基转移酶抑制剂5-Aza对cosmc基因启动子区甲基化、mRNA表达和异常糖基化IgA1分泌的影响与联系。本项目的研究成果发现，基线状态下IgA肾病cosmc基因启动子区甲基化程度对正常人相比有更高的趋势，但在某些因素（如IL-4等）影响下，IgA肾病组甲基化程度显著升高，与其他肾病组及正常健康对照组有显著差异；在甲基化抑制剂的作用下，IgA肾病患儿cosmc基因启动子区甲基化水平显著降低，mRNA表达水平有所升高，达到与正常健康对照组无差异。提示甲基化抑制剂可抑制IgA肾病高甲基化状态，恢复部分cosmc功能；IgA肾病患儿cosmc基因启动子区CpG岛甲基化状态与mRNA表达显著负相关，与异常糖基化的IgA1分子形成显著正相关。提示甲基化参与IgA肾病致病过程。初步证实cosmc基因启动子区甲基化是IgA异常糖基化的重要影响因素，针对性的抗甲基化治疗可以发挥作用。这些成果对于进一步认识IgA肾病发病机制有较重要的意义。. 本项目超额完成了预期的目标，发表英文SCI文章3篇，中文核心期刊论文4篇。另有一篇正在退修中。培养博士研究生毕业2名，在读硕士研究生1名。举办、参加国内外学术会议，并2次受邀在国际会议上将研究成果进行汇报。. 综上所述，本课题组成员科学、严谨、认真地顺利完成了本项目，取得预期成果，并在研究中发现了新亮点和新思路，为将来进一步深入研究打下了坚实的基础