分泌型IgA在IgA肾病发病机制中的作用研究

IgA 肾病是全球最常见的肾小球疾病，约占我国原发性肾小球疾病的40%-47%。IgA肾病是我国终末期肾脏病的重要原因之一，其好发于青壮年，对个人和社会造成了极大的经济负担，因此对IgA肾病的研究是非常必要的。然而到目前为止，IgA肾病的发病机制仍不十分清楚。既往一系列国外研究以及我们的前期工作均表明，糖基化缺陷的血清IgA1分子是IgA肾病的重要致病因子之一，且分泌型IgA(sIgA)与IgA肾病以及致病性的血清IgA1分子关系非常密切，因此，sIgA在IgA肾病的发病中可能起着非常重要的作用。但是，关于sIgA如何参与了IgA肾病患者肾脏的损伤作用，至今仍不明确。本课题拟通过体内、体外的研究实验，探讨并明确sIgA的肾脏损伤机制，从而为IgA肾病的发病机制提供新的重要的理论依据，并为IgA肾病的治疗提供新的思路和治疗靶点。

背景及方法：IgA 肾病(IgAN)是全球最常见的肾小球疾病，研究发现粘膜免疫与IgAN密切相关，参与粘膜免疫的重要免疫球蛋白分泌型IgA(sIgA)在IgAN中起着重要的作用，但机制仍不明确，仅有一项报道，sIgA 能与人系膜细胞结合，刺激其分泌IL-6。为了进一步明确sIgA在IgAN发病机制中的作用，本项目进行了以下研究：共检测了263例IgAN患者肾组织sIgA的沉积，比较了有沉积及无沉积两组患者临床及病理的不同；收集有sIgA沉积患者唾液，纯化sIgA(P-sIgA)，并将纯化的正常人唾液sIgA(N-sIgA)作对照，分别刺激HRMC，检测其增殖率、上清液中细胞因子(IL-6, IL-8, MCP-1, TGF-β1和纤维粘连蛋白)的蛋白浓度及mRNA表达；激光共聚焦检测IgAN患者肾组织P因子与C3d、B因子与MAC、MBL与C4d的共表达；将提纯的sIgA注射入wistar大鼠左肾动脉，检查24小时及36小时后大鼠血肌酐、尿白蛋白及肾组织sIgA的表达。结果：263例IgAN患者有87例肾组织有sIgA沉积(33%)，有沉积者感染史发生率、血尿发生率均高于无沉积组，且有沉积组血清胱抑素C、β2微球蛋白、肾小管间质病变及牛津分型的T评分均显著低于无沉积组(P<0.05)；P-sIgA及N-sIgA均能刺激HRMC增殖，P-sIgA对HRMC的促增殖作用明显强于N-sIgA(P <0.001)；P-sIgA及N-sIgA均能刺激HRMC IL-6、IL-8、MCP-1、TGF-β1、Fibronectin表达增多，但P-sIgA使HRMC更多地表达上述因子(蛋白及mRNA水平)，有统计学差异。并发现，有sIgA沉积或无沉积的肾组织中，均有旁路和凝集素途径的激活，两组间无差异。灌注sIgA的大鼠在注射24小时、36小时后的尿白蛋白及血尿素氮、肌酐同对照组无差别，肾组织未见sIgA的沉积。科学意义：本项目在国际上首次于大样本IgAN患者中检测了sIgA的沉积情况，并首次探讨了sIgA对HRMC的多种细胞生物学效应，填补了sIgA对补体通路研究的国际空白。结果进一步阐释了IgAN的发病机制，即sIgA在肾组织中通过刺激HRMC增殖、释放多种细胞因子、激活补体的旁路和凝集素途径而导致肾损伤的发生。