三氧化二砷和雷帕霉素对皮肤移植排斥反应和移植后黑色素瘤发生的抑制作用

基本信息
批准号:81660270
项目类别:地区科学基金项目
资助金额:36.00
负责人:高畅
学科分类:
依托单位:海南医学院
批准年份:2016
结题年份:2020
起止时间:2017-01-01 - 2020-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:陈世民,龙儒桃,郑奕迎,何佟
关键词:
淋巴细胞器官移植免疫调控肿瘤免疫学
结项摘要

Immunosuppressive drugs improve the survival of transplant recipients. However, long-term immunosuppressive therapy also increases the risk of cancer development. Existing treatment protocols are lacking to protect the allograft as well as attack the malignancy simultaneously. As2O3 is generally considered as the first-line treatment which is safe and effective for APL. Rapamycin is an immunosuppressant drug that is commonly used to prevent immune-related rejection. In the previous study, we found that As2O3 combined with rapamycin induce transplant tolerance in islet allograft. In addition, As2O3 and rapamycin showed a synergistic effect in suppressing melanoma cell proliferation in vitro. Therefore, we establish skin allograft model and melanoma-bearing model together in small animals for the first time, by which we are able to evaluate anti-rejection effect and anti-tumor effect simultaneously. We would like to find the reasonable dosage and assessment index of As2O3 and/or rapamycin in preventing both rejective reaction and cancer development, and search the promising targets and synergetic mechanism of the immunotherapy. Through this study, we would like to provide theory foundations for the novel immunotherapy strategies development.

器官移植的患者必须使用免疫抑制剂来抑制排斥反应。但是,长期的免疫抑制治疗会降低移植受者的抵抗力,加大了肿瘤的风险。遗憾的是,目前临床上还没有任何一种治疗方案能够在保护移植物免受机体免疫排斥反应的同时又能预防或治疗肿瘤。三氧化二砷是治疗早幼粒白血病的临床一线药物。雷帕霉素是临床器官移植的一线免疫抑制剂。我们的前期成果表明,三氧化二砷与雷帕霉素能够协同抑制小鼠同种异体胰岛移植排斥反应。另外,三氧化二砷与雷帕霉素在体外对黑色素瘤细胞的增殖有协同抑制作用。因此,我们首次采同种异体皮肤移植模型与黑色素瘤荷瘤模型结合的方式,模拟临床上常见的器官移植术后肿瘤发生的情况,综合评判免疫治疗策略在抗排斥与抗肿瘤之间的平衡。我们计划将三氧化二砷和雷帕霉素应用于该模型,探索体内用药的合理剂量与关键指标,并进一步寻找药物发挥抗排斥与抗肿瘤双重作用的潜在靶点与协同机制,为开发新型免疫治疗策略提供坚实的理论基础。

项目摘要

器官移植的患者必须使用免疫抑制剂来抑制排斥反应。但是,长期的免疫抑制治疗会降低移植受者的抵抗力,加大了肿瘤的风险。遗憾的是,目前临床上还没有任何一种治疗方案能够在保护移植物免受机体免疫排斥反应的同时又能预防或治疗肿瘤。因此,寻找兼具抗排斥、抗肿瘤的新型免疫抑制剂对于改善临床器官移植病人的生存质量有着重要意义。经过四年研究,我们成功构建了小鼠同种异体皮肤移植后的黑色素瘤发生模型,模拟临床上常见的器官移植术后肿瘤发生的情况。在此基础上,我们证实了三氧化二砷和雷帕霉素能够在体内发挥抗排斥、抗肿瘤双重作用。我们发现,三氧化二砷和雷帕霉素均能削弱同种异体免疫应答,主要机制为抑制T细胞介导的排斥反应,并促使细胞免疫/体液免疫的平衡向体液免疫方向倾斜。同时,三氧化二砷和雷帕霉素能够减少肿瘤内部血管的生成,从而达到兼抗肿瘤的目的。通过本课题的研究,我们成功构建了筛选抗排斥、抗肿瘤的新型免疫抑制剂的重要平台,为后期抗排斥、抗肿瘤的新型免疫抑制剂的筛选,及三氧化二砷和雷帕霉素的机制探索和临床应用打下重要基础。

项目成果
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数据更新时间:2023-05-31

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