EphB1介导的播散肿瘤细胞的休眠和复苏在肺癌转移和复发中的作用机制

Dormant disseminated cancer cells are the sources of metastasis and recurrence of cancer. We previously found that during dormancy and reactivation of lung cancer cells, dynamic expressions pattern of EphB1were shown, the process in which EphB1 was decreased in dormant phase and increased in reactivated phase. EphB1 increased the expressions of E-cadherin and p-AKT; Dormant cancer cells secreted large numbers of effector T cells stimulating factors, whereas reactivated lung cancer cells secreted chemokines for regulatory T cells. EZH2 showed dynamic expression during dormancy and reactivation of lung cancer cells, positively associated with the expression of EphB1. In this study, we are aiming to elucidate the mechanisms of how cancer cells develop dormancy and reactivation as follows: (1)The mechanisms of how cancer cells enter into dormancy and disseminate through EphB1 loss- induced EMT; (2)The roles of EphB1 in the proliferation,migration and commitment of T-cells in the bone marrow immune microenvironment and therefore the effect on the dormancy and reactivation of lung cancer cells; (3) Epigenetic regulatory mechanisms in dynamic expression of EphB1.These lines of investigation will provide us with a better understanding the molecular mechanisms in dormancy and reactivation of lung cancer cells and roles in the metastasis and recurrence of lung cancer. It will help the screening of lung cancer clinical biomarkers for prognosis and treatment.

休眠的播散肿瘤细胞是肿瘤转移和复发的根源。我们前期研究发现在肺癌细胞休眠和复苏过程中，EphB1呈现从下调到上调的动态表达模式；EphB1可上调E-cadherin和p-AKT的表达；休眠的肺癌细胞分泌效应性T细胞刺激因子，而复苏的肺癌细胞分泌调节性T细胞趋化因子；在肺癌细胞的休眠和复苏过程中EZH2也呈现动态表达，与EphB1的表达呈正相关。本项目拟从以下几个方面研究：（1）研究EphB1的表达缺失通过EMT在肺癌细胞休眠和肿瘤细胞播散中作用；（2）研究肺癌细胞EphB1对于骨髓免疫微环境中T细胞亚群增殖、迁移和分化的调控以及对肺癌细胞休眠和复苏的影响；（3）研究EphB1动态表达的表观遗传调控机制；本项目将阐述驱动肺癌细胞休眠和复苏的分子机制及其对于肺癌转移和复发的作用，对于肺癌的诊断和治疗具有重要的作用，为临床的治疗和术后患者的休眠和复发期相关分子靶标的筛选提供理论依据。

化疗后肿瘤细胞的休眠和复苏是恶性肿瘤复发和转移的原因。我们前期研究发现铂类药物处理后的肺癌细胞表现出EMT-MET以及休眠和复苏的动态过程，在这个过程中，EphB1以及磷酸化EphB1出现动态的表达特征。不同于其他的受体酪氨酸激酶的作用机制，EphB1-ephrinB2相互作用的一个显著特征是在紧密相邻的细胞受体-配体结合形成四聚体，传递双向信号。在Eph受体表达细胞中传递的信号称为正向信号（forward），在ephrin配体表达细胞中传递的信号称为反向信号(reverse)。Eph受体还存在着自体寡聚体化，传递配体非依赖型的cis信号, 而前述的Eph受体与其配体的结合导致的四聚体和磷酸化，产生激酶活性，被称为trans信号。Eph-ephrin信号重要的特点是具有高度的动态性。在本项目中我们在化疗诱导的休眠和复苏的肿瘤细胞中深入研究了EphB1的cis和trans信号介导的肿瘤干细胞的富集过程。我们发现在化疗诱导的休眠的肿瘤细胞发生上皮间质转化，细胞间连接破坏，EphB1的cis信号增强，而cis信号的增强，可以导致随后的细胞粘附恢复。因此在随后的复苏过程中，肿瘤细胞发生间质上皮转化，细胞间连接重新建立，EphB1的trans信号增强。EphB1的cis和trans信号分别在休眠和复苏阶段激活不同的信号通路，使肿瘤干细胞富集。EphB1的cis信号和trans信号还调控DC的分化和血管生成。本项目的实施为深入探讨EphB1的信号以及靶向治疗的作用奠定了基础。项目执行四年以来，取得了预期的研究成果，发表了相关SCI收录论文13篇（均标注基金资助），最高影响因子27.401，SCI单篇最大他引162次，出版专著1部，获得专利2项。