miR-18a干扰microRNA生物合成的机制及其致瘤作用的研究

microRNAs(miRNAs) play important roles on the development of cancer. The impairment of miRNA biogenesis and resulting global reduction of miRNA abundance may lead to the progression of cancer by misregulation of target mRNA.In our previous research, miR-18a was shown significantly upregulated in the different clinical stages of nasopharyngeal carcinoma, significantly promoting the growth and invasion of nasopharyngeal carcinoma cells. The miRNAs array was used to examine the effect of miR-18a on the expression of global miRNAs, showing that miR-18a can obviously downregulate most miRNAs expression. The roles of miR-18a on the development of cancer remain largely unknown. We are here aiming to elucidate the mechanism of miR-18a on the development of nasopharyngeal carcinoma by impairing the miRNA biogenesis. Firstly, miR-18a may target the key RNA polymerase III;Secondly, miR-18a may be involved in the DNA damage response by miR-18a- - HIF-1 alpha/ATM- - p53- - miR-18a feedback loop and finally miR-18a may regulate the latency of EBV and abolish genomic stability, then impair the biogensis of miRNAs.These lines of investigation will provide us with a better understanding the oncogenic activity of miR-18a and biogenesis of miRNAs on the development of nasopharyngeal carcinoma.

microRNA（miRNA）在肿瘤发生发展过程中发挥重要的作用。在癌症发生过程中，miRNA加工机制破坏，miRNA表达全面下调，靶基因失去调控，导致癌症的发生。我们的前期研究表明，miR-18a在鼻咽癌不同临床阶段均显著上调并显著地促进鼻咽癌细胞增殖和侵袭转移，miRNA芯片结果表明miR-18a可以下调大部分miRNA表达。但miR-18a在肿瘤中的作用尚不清楚。本研究拟从3条可能的途径探讨miR-18a通过破坏miRNA的生物合成，参与肿瘤发生发展的机制：miR-18a靶向miRNA生物合成过程中的关键酶；通过影响miR-18a- - HIF-1alpha /ATM- - p53- - miR-18a反馈循环通路参与DNA损伤应答；miR-18a通过调控EBV的潜伏状态，破坏基因组稳定性从而影响miRNA的生物合成。该项目的完成将阐明miR-18a及miRNA合成机制在鼻咽癌发生发展中的作用。

microRNA（miRNA）在肿瘤发生发展过程中发挥重要的作用。在癌症发生过程中，miRNA 加工机制破坏，miRNA 表达全面下调，靶基因失去调控，导致癌症的发生。我们的研究表明，miR-18a 在鼻咽癌不同临床阶段均显著上调并显著地促进鼻咽癌细胞增殖和侵袭转移，miRNA 芯片结果表明miR-18a 可以下调大部分miRNA 表达。我们扩大鼻咽癌的样本，检测了miR-18a在鼻咽癌中显著的上调，并且与鼻咽癌的分期、淋巴结转移、EBV感染以及预后明确相关。miR-18a通过靶向下调Dicer1的表达，引起microRNA的合成机制受阻，从而引起microRNA的全面下调，引起鼻咽癌细胞的增殖，侵袭转移能力增强。其中miR-143和miR-200家族的合成受阻，引起了E-cadherin表达下调和K-RAS表达上调，导致EMT现象的产生，从而促进肿瘤细胞的侵袭转移能力。我们进一步研究了miR-18a对于EBV的影响，我们发现miR-18a通过下调ATM的表达，导致基因组不稳定性，从而引起EBV的活化，导致EBV阳性的淋巴瘤细胞在miR-18a高表达的情况下，增殖能力增强。我们在淋巴瘤的样本中发现miR-18a的表达与EBV的状态明显相关，在淋巴瘤中的表达明显上调，并且与淋巴瘤的预后相关。通过本研究，我们阐述了miR-18a在鼻咽癌以及淋巴瘤中的作用以及其通过活化EBV影响疾病进程的分子机制。