蛋白质动力学的多层次理论计算方法与应用

This proposal aims to develop multi-level theoretical methods for simulation study of structure, interaction and dynamics of proteins. Based on first principle quantum mechanical theory and previously developed linear scaling GMFCC quantum fragment method, we further optimize and improve the accuracy and efficiency for all quantum mechanical calculation of biomolecules, combine it with various solvent models to perform ab initio calculation of proteins’ interaction energy on firm quantum foundation, and establish a protocol for ab initio molecular dynamics (AIMD) study of proteins. The present proposal goes beyond the traditional theoretical approach for protein dynamics simulations that are based on classical force fields and aims to establish a foundation for present and future applications of AIMD study for proteins. While developing the higher level AIMD for proteins, this proposal also develops new polarized and polarizable force fields that are based on fragment quantum calculation of proteins, i.e., dynamics PPC or DPPC and fluctuating charge EPB, and applies them to simulations study of protein interaction systems. Through development and application of AIMD, DPPC and EPB methods, we aim to develop a multi-level theoretical approach to studying proteins’ microscopic properties.

本项目致力于发展多层次的理论计算方法来模拟和研究蛋白质的结构，相互作用和动力学性质。以第一性原理的量子力学为理论，在PI前期发展的线性标度的GMFCC量子分块方法的基础上，进一步优化和提高生物分子体系的全量子计算的精度和效率，结合多种溶剂模型，从量子力学计算的理论高度来实现从头计算蛋白质的相互作用能量，并建立蛋白质体系的从头算分子动力学（AIMD）模拟计算的模式和测试基准。本项目在理论方法上超越建立在传统的经典分子力场基础上的蛋白质动力学的研究思路，为今后蛋白质和其他生物分子的AIMD动力学的应用打下坚实的理论方法基础。在发展高层次的蛋白质AIMD方法的同时，发展建立于分块量子计算的新颖的极化和可极化生物分子力场，及动态的DPPC和涨落电荷的EPB方法，并应用于蛋白质相互作用体系的分子模拟计算研究。 通过发展AIMD，DPPC和EPB的方法和应用，建立一个多层次的理论计算模式来研究蛋白质。

蛋白质是最重要和最复杂的生物大分子，它的功能有它的结构和动力学所决定，要正确了解和预测蛋白质的性质，需要从多个方面，多个层次和多个尺度来研究它的动力学性质。本项目从多个方面和多个层次来研究蛋白质的性质，具体进展如下：（1）发展和优化了针对蛋白质体系的分块量子化学计算方法，并在此基础上，实现了皮秒级别的蛋白质动力学的从头算分子动力学（AIMD）模拟，使蛋白质动力学的模拟从基于经验性的分子力场的实际应用得到了质的提升，为开拓应用AIMD来研究蛋白质性质建立了理论基础。（2） 发展并初步完成了高效的可极化力场EPB对蛋白体系的计算方法和应用，目前EPB可用于研究蛋白折叠，蛋白-蛋白相互作用等的分子动力学模拟。EPB的主要优势是其计算效率与常规非可极化力场比较，并没有特别显著的增加，具有广泛的应用前景。（3）发展了针对金属蛋白体系的分块量子化学计算方法，实现了金属蛋白的AIMD模拟，并结合了机器学习等人工智能的方法，大大提高了基于机器学习所获得的分子间相互作用能量和力的效率，显著提高了金属蛋白从头算分子动力学的效率，使AIMD的计算效率提高至亚纳米级别，为今后实现蛋白体系的从头算动力学模拟，打下了重要的基础。（4）发明了一种计算机辅助筛选特定靶标小分子化合物的实现方法。该方法在基于蛋白结构的分子对接的基础上，通过机器学习对已知活性与非活性小分子与靶标蛋白的相互作用进行训练得出特定靶标的筛选模型。（5）发展了针对蛋白-蛋白相互作用结合自由能的高效定量计算方法，用于快速准确预测蛋白-配体结合的热点氨基酸，并把相关方法拓展到了蛋白-小分子的集合自由能计算，对抗体和药物设计提供了新的计算工具和手段。（6）发展了一种新的多尺度方法，卷积粗粒化方法，该方法利用卷积的思想对生物体系的电子密度进行粗粒化，可以快速地得到电子密度的粒子化表达。