新型5-HT/NE双重重摄取抑制剂抗抑郁作用的手性药理学研究

5-HT/NE双重重摄取抑制剂是当前临床一线抗抑郁药，前期研究发现一全新的手性化合物（代号071031B）具有良好的5-HT/NE双重重摄取抑制活性，且抗抑郁作用强于现有的5-HT/NE双重重摄取抑制剂。手性药理学研究是071031B作为手性药物研究的前提，本研究在已建立071031B手性合成方法并获得光学对映体的基础上，拟采用体内外结合的研究方法，应用行为药理学、放射配基结合、免疫化学、神经化学和细胞生物学等研究手段，建立抗抑郁药物手性药理学评价研究体系，从抗抑郁行为效应、单胺转运蛋白、单胺递质、神经可塑性调节和HPA轴调控等多个层面，对071031B及其光学异构体的抗抑郁作用和细胞分子机制进行综合评价并分析差异，以阐明071031B抗抑郁作用手性选择的药理机制，为071031B发展成为具有自主知识产权的手性药物提供依据，并为多靶标抗抑郁药物的手性药理学研究提供研究思路和方法。

本研究前期发现结构全新的手性化合物（化学名阿姆西汀，代号071031B）具有良好的5-HT/NE 双重重摄取抑制活性，且抗抑郁作用强于现有大多数抗抑郁药。手性药理学研究是071031B 作为手性药物研究的前提，本研究在已建立071031B 手性合成方法并获得光学对映体的基础上，采用体内外结合的研究方法，应用行为药理学、放射配基结合和神经生物学等研究手段，建立了抗抑郁药物手性药理学评价研究体系，从抗抑郁行为效应、作用靶标和初步毒理学等多个层面，对071031B 及其光学异构体的抗抑郁作用及其机制进行综合评价并分析差异，初步阐明了071031B 抗抑郁作用手性选择的药理机制，确定S-(-)-071031B作为抗抑郁候选药物药物，并对其神经生物学机制进行了较为深入的研究，为071031B 发展成为具有自主知识产权的手性药物提供了依据，并为多靶标抗抑郁药物的手性药理学研究提供了研究思路与方法。本研究成果发表SCI论文4篇、国内核心期刊论文5篇，获得中国、美国、欧洲、俄罗斯发明专利各1项，培养毕业博士研究生1名、硕士研究生2名、博士后1名。