新型5-HT1A受体激动和5-HT重摄取抑制双靶标抗抑郁剂快速起效的5-HT1A受体机制研究

目前临床绝大部分抗抑郁药物均存在起效延迟的问题，研究发现联合应用5-HT1A受体激动剂与5-HT重摄取抑制剂(SSRIs）能够增强SSRIs的抗抑郁作用，缩短起效时间。本课题组前期工作证实，5-HT1A受体激动和5-HT重摄取抑制双靶标化合物YL-0919具有强效、快速的抗抑郁效应（已申请专利），而且5-HT1A受体拮抗剂WAY-100635能够完全阻断YL-0919的作用，提示5-HT1A受体是介导YL-0919抗抑郁作用的关键靶点。本研究以5-HT1A受体为核心，拟通过行为药理学、细胞生物学、电生理学、分子生物学等手段，在受体、单胺递质、神经元电活动和神经可塑性等层面，正反两方面阐明5-HT1A受体在YL-0919快速起效抗抑郁中的作用及机制。为YL-0919发展成具有自主知识产权的Ⅰ类新药奠定基础，同时为快速起效的多靶标抗抑郁新药研究提供思路和方法。

目前临床绝大部分抗抑郁药物均存在起效延迟的问题，研究发现联合应用5-HT1A 受体激动剂与5-HT 重摄取抑制剂(SSRIs）能够增强SSRIs 的抗抑郁作用，缩短起效时间。本课题组前期工作发现，兼有5-HT1A受体激动和5-HT 重摄取抑制双靶标化合物YL-0919 具有强效、快速的抗抑郁效应。本研究旨在阐明5-HT1A 受体在YL-0919 快速起效抗抑郁中的作用及机制。结果发现，YL-0919在抗抑郁作用同时兼有抗焦虑和促认知活性，行为活性强且不低于同靶标药物维拉唑酮，而且没有性功能副作用。机制研究表明YL-0919与SERT和5-HT1A高亲和力结合，是5-HT1A部分激动剂，并强效抑制5-HT重摄取，在靶标水平较之临床用药优势明确。低剂量5-HT1A选择性拮抗剂WAY-100635完全阻断YL-0919和维拉唑酮的抗抑郁行为活性，提示YL-0919与维拉唑酮一致，通过优先激动突触前膜5-HT1A自身受体产生快速强效的抗抑郁作用优势。清醒大鼠脑微透析技术结合高效液相-电化学检测显示YL-0919显著升高大鼠海马突触间隙5-HT水平，显著强于氟西汀和维拉唑酮。重复灌胃YL-0919显著增强活体大鼠海马长时程增强效应（LTP），表现为群峰电位（PS）幅值和兴奋性突触后电位（EPSP）斜率显著增加，而阳性药氟西汀（10mg/kg）仅在21d增强海马LTP。上述研究为YL-0919 发展成具有自主知识产权的Ⅰ类新药奠定基础，同时为快速起效的多靶标抗抑郁新药研究提供思路和方法。