新型抗抑郁手性药物阿姆西汀的构动/构效关系研究

5-HT/NE双重重摄取抑制剂(SNRIs)是临床一线抗抑郁药，前期通过SNRIs 度洛西汀结构改造得一全新手性化合物阿姆西汀，其抗抑郁作用强于现有的SNRIs。在已建立两个药物手性合成方法和获得光学对映体的基础上，研究发现两个药物的光学异构体之间药代和药理性质均有显著差异。本课题首先建立手性药物生物样品定量分析方法，再应用计算机分子对接模拟、微粒体、重组酶、血脑屏障、放射配基结合和脑微透析等模型，重点从药物代谢、跨血脑屏障和与靶标作用三个关键环节，阐明手性分子的构动-药效之间的本质差异和规律，并揭示可能的构型反转现象。在此基础上应用计算机辅助设计构建手性小分子库，有望得到更多优选的抗抑郁手性先导物。也通过建立手性药物在生物体内构动/构效关系的评价体系，不仅为阿姆西汀发展成为具有自主知识产权的手性药物提供前提，也为研究更多手性药物的制剂学和手性新药的开发和结构改造提供研究思路和方法。

本项目前期研究发现结构全新的手性5-HT/NE 双重重摄取抑制剂(SNRIs)阿姆西汀，其抗抑郁作用强于现有的SNRIs，且两个光学异构体之间药代和药理性质有显著差异。本课题在此基础上，首先在样品前处理阶段引入最新前处理技术-在线固相萃取技术。根据研究的需要再结合应用衍生化和/或质谱联用分别构建了异构体测定、手性拆分和神经递质测定等定量测定方法，为药代实验的开展奠定了良好的基础。再分别从代谢酶、血脑屏障、靶组织分布以及体内药代动力学等方面较为深入的研究了异构体的手性药代差异；从蛋白、细胞和组织水平采用放射性配基结合实验研究了异构体和SERT/NET/DAT结合的竞争抑制作用和重摄取抑制作用，并研究了靶组织药物浓度和神经递质变化的规律。综合上述研究结果，并结合其他药效和毒理研究结果，确定S-阿姆西汀作为手性候选药物进一步开发。该研究构建了较为完善的手性药物在生物体内构动/构效关系的评价体系，为更多手性药物及其制剂的研究开发提供研究思路和方法。S-阿姆西汀已经在此基础上进行了系统的临床前研究，开发应用前景良好，潜在社会意义巨大。所获得的研究数据用于计算机辅助设计构建了小分子库，在此基础上发现了一个新结构的抗抑郁候选化合物ZBH，该化合物在大鼠体内具有更高的生物利用度，更优的药效特性，有望成为新一代抗抑郁新药。本研究成果发表SCI论文4篇、国内核心期刊论文3篇，参加国内学术交流2次，申请中国专利1项，培养毕业硕士研究生1名、本科生2名。