LncRNA-MALAT1-002与TGFBR2/SMAD3反馈通路促进慢性心力衰竭心脏纤维化的研究

Chronic heart failure (CHF) is a progressive disease of various causes with the abnormal function of ventricular pump and/or filling. TGF-β1 pathway activation promoting interstitial fibrosis is an important mechanism of ventricular remodeling in CHF. Our previous research found that in CHF upregulation of LncRNA-MALAT1-002 and downregulation of miR-203a-3p could both promote interstitial fibrosis, and LncRNA-MALAT1-002 was activated by SMAD3, while TGFBR2 and SMAD3 were both the target genes of miR-203a-3p, moreover, miR-203a-3p might be inhibited by LncRNA-MALAT1-002. So we put forward the hypothesis that there was a feedback loop between the inhibition of miR-203a-3p via LncRNA-MALAT1-002 and TGFBR2/SMAD3 activation, which sustained TGF-β1 pathway. We will elucidate our hypothesis based on clinical samples detection and molecular mechanism exploration, to provide valuable research information for the antifibrotic therapy in CHF through inhibition and reversal of ventricular remodeling, applying siRNA interference, miRNA transfection and transcription factor regulation analysis, etc.

慢性心力衰竭（CHF）是多种病因致心室泵血和/或充盈低下的一种进展性疾病。TGF-β1通路活化促进心脏间质纤维化是CHF心室重构的重要机制。课题组前期发现CHF中LncRNA-MALAT1-002高表达与miR-203a-3p低表达均可能促进间质纤维化，且LncRNA-MALAT1-002受SMAD3调控，TGFBR2和SMAD3均是miR-203a-3p的靶基因，同时LncRNA-MALAT1-002可能抑制miR-203a-3p表达，由此，我们认为：LncRNA-MALAT1-002高表达抑制miR-203a-3p进而上调TGFBR2/SMAD3形成反馈通路，是致TGF-β1信号持续活化的一种内在机制。本课题拟从样本检测与细胞、分子机制研究两个层面，运用siRNA干扰，miRNA转染，转录因子调控等实验手段阐明该反馈通路，为CHF的抗纤维化治疗、抑制并逆转心室重构提供有价值的研究信息。

慢性心力衰竭（Chronic Heart Failure，CHF）是一种高流行性和进展性的多系统疾病，伴有持续性心室泵血或填充功能减弱，多种病因引起的心脏间质纤维化所致的心室重构是CHF发生发展的常见病理基础。心脏间质纤维化能够破坏心脏的生理性弹力纤维结构，增加心脏僵硬程度，导致心肌细胞收缩性和舒张性功能紊乱，严重影响CHF的转归。.MicroRNAs（miRNAs）作为一种小的非编码RNAs，通过抑制转录后翻译参与多种生命进程，包括细胞分化、心肌肥厚、心肌缺血、细胞增殖和细胞凋亡等。这些异常改变在心室重构中发挥重要作用，特别是心肌纤维化的发生，特定miRNA功能的改变能够唤醒心脏纤维化细胞，是CHF发生和发展中的生物标记物。.miR-216a在心血管紊乱和动脉粥样硬化的病理中有明确作用，miR-216a-5p参与黏着斑/整合素通路和肌动蛋白细胞骨架的调节。但是miR-216a在心肌纤维化中的生物学功能研究较少。本课题组在CHF患者血浆和心肌组织中发现位于同一个簇的miR-216a和miR-217表达上调，其中miR-216a在血浆中显著性高表达，进一步研究发现，miR-216a能够提高心肌细胞活力，促进心肌细胞增殖和纤维化，提示miR-216a在CHF中发挥重要作用。PTEN位于第10号染色体，是一种脂质磷酸酶和双重特异性蛋白，通过脱磷酸作用反向调控PI3K-Akt信号通路，调节细胞周期进程。下调PTEN和SMAD7活性能够激活纤维化信号通路。SMAD7能够结合SMURF2，靶标TGF-β1受体，降解TGF-βRI。课题组研究发现PTEN和SMAD7是miRNA-216a在慢性心力衰竭中的直接靶点，通过荧光素酶报告实验和western blot实验等，证明miRNA-216a能够通过结合PTEN和SMAD7的3‘UTR区下调PTEN和SMAD7的表达后转录，miR-216a/PTEN轴能够通过调控Akt/mTOR信号通路调节细胞活性和细胞增殖，miR-216a/SMAD7轴能够通过调节TGF-βRI/SMAD2信号通路调节纤维化发生。.课题组证明miR-216a是CHF潜在靶点，通过靶标PTEN和SMAD7，激活Akt/mTOR 和TGF-βRI/Smad2信号通路，诱导心肌细胞增殖和纤维化。相关SCI文章已经发表，为后续临床应用奠定了进一步的基础。