p38α调节UPS和ALP系统的分子机制及影响多巴胺神经元功能的研究

帕金森病（PD）是常见的神经退行性疾病，主要是由于中脑多巴胺（DA）神经元进行性变性造成，其分子学机制仍未明确。研究证实蛋白质的异常积聚是导致DA神经元变性的重要机制之一。泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬-溶酶体系统（ALP：包括自噬和CMA）是胞内降解蛋白质的主要途径，他们之间相互调节, 影响DA神经元的存活。目前已知的UPS和ALP间的调节因子和网络关联甚少，尤其是UPS与CMA。 我们前期研究发现UPS功能障碍时p38通路发生变化，而近期研究提示p38α可以影响自噬和CMA。同时由于p38α对凋亡和自噬的双重调节作用，干预p38α可能影响DA神经元的存活。本课题将验证p38α在UPS和ALP网络中的关键调节效应，同时进一步研究UPS功能障碍时干预p38α对ALP两大系统的调节和DA神经元存活的影响及机制。研究结果将深入我们对UPS和ALP调节网络的认识，积极推进PD的靶向治疗研究。

帕金森病是一种常见的神经退行性疾病，其主要病理表现是中脑黑质区多巴胺神经元的丢失以及残存神经元中的异常蛋白聚集形成的路易小体。泛素蛋白酶体系统和自噬溶酶体通路是体内主要的蛋白降解途径，当蛋白酶体功能异常时，自噬激活，降解体内错误折叠的蛋白减缓细胞凋亡。然而二者之间的关键调控因子尚不清楚。我们的研究结果表明， p38α是细胞在蛋白酶体功能异常时平衡自噬凋亡中的重要调节因子。神经细胞溶酶体功能异常时，可以p38α依赖的凋亡通路和自噬通路。用3-MA和bafilomycin抑制自噬时，可以激活p38α增加异常蛋白的累积和细胞凋亡。与此相反，rapamycin激活自噬，可以降低p38α的磷酸化水平，增强异常蛋白的降解，减少细胞凋亡，表明自噬是细胞对抗凋亡的保护机制。此外，利用抑制剂和shRNA抑制p38α的活性可以增加自噬通路，减少蛋白累积，减少细胞损伤。此外，我们的研究表明rapamycin和p38α抑制剂共同使用时，对细胞的存活有一定的协同作用。总之，蛋白酶体功能障碍时，p38α作为自噬对抗凋亡的重要调因子，同时调控自噬和凋亡，从而维持蛋白水平稳态，细胞存活。