多巴胺系统参与痒觉调节的机制

Itch is a common symptom of many diseases. The patients with itch have sleep disorders, which significantly affect the quality of life. In serious cases, the patient will have suicide ideology. Although, the study of molecular neurobiology of itch has made ground-breaking progresses, the circuitry and modulatory mechanism of itch signaling in the brain still remain elusive. In this current project, we will study how the dopaminergic neurons modulate itch signal processing using the newly-developed manually modified G-protein coupled receptor together with genetic animal models, the neuroplasticity in the ventral tegmental area in chronic itch, the molecular basis and action site of dopamine's effect on itch processing using microdialysis and behavioral pharmacology, and the mechanism of emotional component of itch and the possible role of dopamine. The results of this project will provide potential therapeutic targets for the treatment of chronic itch. The study of the role of dopamine in emotional component of itch signaling is a completely new project, which will illustrate the central mechanism of itch and open a new field of brain mechanism of itch signaling.

瘙痒是多种疾病的常见症状。瘙痒病人常有睡眠障碍，影响生活质量，严重者产生自杀的想法。近年来，痒觉的分子神经生物学机制研究取得了突破性进展，但是痒觉的脑内神经环路以及调节机制还不清楚。本项目拟结合使用经过改造的G蛋白偶联受体和遗传学小鼠模型研究脑内多巴胺能神经元参与痒觉信号调节的机制，以及慢性痒中腹侧被盖区内神经可塑性；运用脑内微透析、行为药理学等手段进一步分析多巴胺调节痒觉信号处理的分子基础和作用位点；并将着重研究痒觉相关情绪反应的神经机制。本项目的预期成果将揭示脑内多巴胺系统参与痒觉信息处理的分子和环路机制，并将阐明多巴胺系统在痒觉相关的情绪反应中的作用。本项目所研究的多巴胺系统在痒的情绪反应中的作用是一个全新的课题，将有助于揭示痒的脑内神经机制，开辟痒的脑内机制研究的新领域，为慢性痒的临床治疗提供潜在的靶点。

痒觉会使人产生强烈的抓挠渴望，而抓挠行为常给慢性痒患者造成严重的皮肤或组织损伤。大脑如何编码抓挠动机是痒觉领域中的重要问题之一。在该项目中，我们发现腹侧背盖区（VTA）中的多巴胺能神经元编码痒觉诱发抓挠的动机。我们发现，小鼠VTA中的多巴胺能神经元的活性会在致痒剂引发的抓挠过程中增加。我们研究了在不同强度的痒觉输入过程中VTA多巴胺能神经元的活性变化。我们发现，当痒觉输入较弱且不诱发抓挠行为时，多巴胺能神经元的活性降低；而痒觉输入较强且诱发抓挠行为时，多巴胺能神经元的活性上升。此外，多巴胺能神经元的活性并不会因为小鼠挠不到皮肤而减弱。这说明VTA中的多巴胺能神经元具有编码痒觉引起的抓挠动机的能力。通过胞外电生理对单个多巴胺神经元进行记录，我们发现VTA多巴胺能神经元在抓挠过程中呈很强的异质性。利用化学遗传学方法抑制VTA区域的多巴胺能神经元的活性可以显著降低致痒剂引发的抓挠行为。利用光遗传技术选择性地在抓挠开始后抑制VTA的多巴胺能神经元可以缩短抓挠行为的时间。这说明VTA中的多巴胺能神经元在抓挠行为中发挥关键的作用。相关结果已经整理投稿。本项目通过建立新的动物模型和检测方法，揭示了产生痒觉诱发的抓挠动机的神经机制。该项目的研究成果为进一步研究痒觉信息处理的环路机制奠定了基础。