脂肪细胞中SUMO特异性蛋白酶2调控胰岛素敏感性的作用与分子机制

In preliminary study, we found that SUMO-specific protease 2 (SENP2) could deSUMOylate PPARγ, and mediate the regulation of FGF21 on PPARγ activity. We also found that the diet-induced insulin resistance in SENP2 adipose tissue-specific knockout mice was more significant than that in wild type mice. We hypothesize that FGF21 activates SENP2, leading to PPARγ deSUMOylation and activation, through which enhances insulin sensitivity. Accordingly, we will study the following questions in this project: 1. How FGF21 regulates SENP2 activity in adipocytes? 2. How SENP2 in adipocytes regulates insulin sensitivity? 3. Whether SENP2 in adipocytes affects the antidiabetic actions of TZD (Thiazolidinediones). Successfully completion of this project will enlighten our knowledge on the role of SENP2 in insulin sensitivity regulation and in type 2 diabetes therapy.

我们前期研究发现SUMO特异性蛋白酶2（SENP2）能够去PPARγ的SUMO化修饰，并介导了FGF21对PPARγ活性的调控。我们还发现脂肪细胞特异性敲除SENP2的小鼠对高脂诱导的胰岛素抵抗较野生型小鼠更明显。基于此，我们提出脂肪细胞中的SENP2在FGF21的激活下，调控PPARγ的SUMO化修饰和活性，并增强胰岛素的敏感性。但目前对于FGF21如何调控脂肪组织中SENP2的活性，以及SENP2调控胰岛素敏感性的机制与意义尚不了解。因此，本课题将研究以下三个科学问题：1. FGF21如何调控脂肪细胞中SENP2的活性？2. 脂肪细胞中的SENP2如何调控胰岛素的敏感性？3. 脂肪细胞中的SENP2是否影响TZD类药物对2型糖尿病的治疗？对于这些问题的回答，使我们进一步了解脂肪细胞中SENP2在调控胰岛素敏感性中的作用与机制，以及了解SENP2在治疗2型糖尿病中的作用及意义。

2型糖尿病是一种代谢紊乱疾病，其主要特点是机体产生胰岛素抵抗、胰岛素相对缺乏和高血糖症。近年研究发现，白色脂肪组织中的PPARγ能够调节FGF21的表达，而FGF21能以自分泌的形式作用于脂肪细胞表面的受体，通过抑制细胞核内PPARγ的SUMO化修饰从而促进PPARγ的活性。FGF21通过这种正反馈的方式调控PPARγ的活性，从而增加胰岛素的敏感性。我们前期发现，小鼠脂肪细胞中SENP2的表达能够维持机体对胰岛素的敏感性，并且SENP2能够通过抑制PPARγ的SUMO化修饰从而介导FGF21对PPARγ活性和机体胰岛素敏感性的调控。我们一方面探索了FGF21调控SENP2的分子机制，另一方面我们研究了小鼠脂肪细胞中的SENP2是如何调控机体的胰岛素敏感性。我们发现SENP2能够发生乙酰化修饰，在体外分化成熟的脂肪细胞中，FGF21可能通过SIRT6对SENP2进行去乙酰化修饰从而调控SENP2的活性。在SENP2调控机体胰岛素敏感性方面，我们一方面证明了在SENP2敲除的情况下，可以通过降低SETDB1的SUMO1修饰增强SETDB1的活性，增加其与PPARg和CEBPa基因启动子的结合，促进H3K9me3，从而抑制脂肪细胞中与脂质代谢相关基因的表达，提高机体对胰岛素的敏感性；另一方面，SENP2可以通过对CREB进行去SUMO化修饰来抑制Necdin的表达，从而促进棕色脂肪细胞的分化，进而调控机体对胰岛素的敏感性。以上研究提示，SENP2可能会通过调控白色脂肪细胞的脂质代谢和棕色脂肪细胞的发育分化，从而影响TZD类药物对2型糖尿病的治疗效果。