SUMO特异性蛋白酶1(SENP1)对脂肪组织巨噬细胞的调控作用以及与2型糖尿病发生的关系

Data from our previous studies showed SENP1-deficient macrophages were biased to M2 macrophage activation state, indicating SENP1 is a critical regulator in macrophage activation. In order to examine the role of SENP1 in macrophage activation, we generated macrophage-specific SENP1 knockout mice. We found these mice fed on high fat diet were protected against obesity-induced insulin resistance, together with weight loss compared to control mice. Based on these findings, we propose that SENP1 plays a critical role in regulating macrophage function. Therefore SENP1 may control the development of insulin resistance or Type 2 diabetes by modulating the adipose tissue inflammation. To test our hypothesis, the following questions need to be addressed. 1.The effect of SENP1 in the development of obesity-associated insulin resistance. 2.The molecular mechanisms of SENP1 in regulating macrophage function and insulin resistance. 3.The clinical significance of SENP1 in obese Type 2 Diabetes patients. These studies will help us to understand the role and mechanisms of SENP1 in modulating macrophage activation and in the development of insulin resistance. Moreover, it may provide insight for SENP1 as a potential therapeutic target for Type 2 diabetes.

我们前期发现SENP1参与调控巨噬细胞的活化和功能，SENP1缺失的巨噬细胞表现为M2型活化状态。用高脂饮食诱导肥胖模型发现巨噬细胞特异性敲除SENP1的小鼠对胰岛素抵抗有保护性作用并伴有体重下降。因此，我们提出SENP1 通过对脂肪组织巨噬细胞功能状态的调控影响脂肪组织慢性炎症反应，进而影响肥胖诱导胰岛素抵抗的发生发展过程。我们将对如下科学问题进行研究：1. SENP1在调控脂肪组织巨噬细胞活性及胰岛素抵抗中的作用；2. SENP1 调控脂肪组织巨噬细胞与胰岛素抵抗的分子机制；3. SENP1在2型糖尿病发生发展中的临床意义。这些问题的解决将有利于我们了解SENP1调控巨噬细胞活化和功能的分子机制，进一步认识与理解SENP1在肥胖与2型糖尿病发生发展中的作用和意义， 有助于发展以SENP1 作为靶标来预防和治疗2型糖尿病以及代谢综合征等疾病。

巨噬细胞介导的脂肪组织炎症是导致胰岛素抵抗和2型糖尿病的主要原因，前期研究发现SENP1 能够调控IFN-γ 介导的巨噬细胞活化，然而SENP1对脂肪组织巨噬细胞的调控作用以及对脂肪组织炎症和2型糖尿病发生发展的影响尚不清楚。本课题重点围绕如下内容开展了研究：1. 明确SENP1 在调控脂肪组织巨噬细胞活性及胰岛素抵抗中的作用；2.探讨SENP1 调控脂肪组织巨噬细胞与胰岛素抵抗的分子机制；3. 分析SENP1在2 型糖尿病发生发展中的临床意义。结果发现，巨噬细胞特异性缺失SENP1不仅可以减轻脂肪组织炎症，减轻胰岛素抵抗和2型糖尿病，还可以预防肥胖的发生。进一步研究发现巨噬细胞SENP1缺失通过促进巨噬细胞合成去甲肾上腺素而促进白色脂肪棕色化，从而促进脂肪组织产热，增加能量消耗导致体重下降。在寒冷诱导的适应性产热小鼠模型中，也证实了巨噬细胞SENP1缺失可以促进去甲肾上腺素合成从而增加适应性产热。分子机制发现SENP1主要是通过对转录调控因子NR4A1进行去SUMO化修饰，促进其对酪氨酸羟化酶转录抑制作用，减少去甲肾上腺素的合成。此外，我们发现脂肪组织巨噬细胞表面表达beta2-肾上腺素能受体，去甲肾上腺素可以通过与之结合而抑制SENP1的表达，进一步促进去甲肾上腺素的合成，从而形成负反馈环路。基于上述发现，本课题发现SENP1作为一个负调控因子，可以抑制脂肪组织巨噬细胞去甲肾上腺素的合成，从而调控脂肪产热，因此本课题为靶向SENP1-去甲肾上腺素-beta2-肾上腺素能受体通路治疗肥胖及其相关的代谢性疾病提供了理论依据和治疗策略。