SUMO特异性蛋白酶2在心脏发育中的作用与调控机制

从SENP2基因敲除小鼠的研究发现SENP2通过调控Polycomb Complex Group(PcG)的活性来调节PcG靶基因如Gata4、Gata6和一些Hox基因的表达。SENP2基因敲除小鼠主要表型为心脏发育缺陷。业已证明PcG通过表观遗传学机制对干细胞分化与胚胎发育过程中基因表达编程有重要的调控作用，因此我们认为SENP2可能通过PcG参与了对胚胎特别是心脏发育过程中基因表达编程的调控。本课题将进一步用条件性基因敲除小鼠模型进一步证明SENP2在心脏发育中的作用；明确SENP2通过PcG调控的靶基因谱；和SENP2的上游调节机制。通过这些研究，进一步证实SENP2在心脏发育中的作用与分子机制；丰富以组蛋白修饰为核心的表观遗传学对器官发育的调控机制，并能帮助我们更深入的理解细胞编程的分子调控基础。

本项目在前期发现去SUMO化特异性蛋白酶2（SENP2）在小鼠胚胎心脏发育中的重要作用的基础上，试图进一步用条件性基因敲除小鼠模型进一步证明SENP2 在心脏发育中的作用及其机制。我们发现成年SENP2的缺失对心脏的功能没有影响，说明SENP2主要作用于胚胎的心脏发育。同时，我们发现SENP2在脑组织中缺失可导致小鼠癫痫与心脏骤死。进一步SENP2在海马神经细胞中高表达，SENP2缺失导致神经细胞Kv7离子通道高度SUMO化修饰，使M电流降低，导致癫痫的发生，和心脏骤死。同时，我们还发现SENP2能抑制肌细胞的分化和肌生成。发现SENP1高表达促进心肌细胞线粒体生成和显著衰竭。