新型MyD88抑制剂靶向治疗肝细胞癌及其机理

The TLR/MyD88 signaling pathway plays a critical role in the driving of inflammation and cancer. Recent researches suggested that hepatocellular carcinoma expression higher MyD88 which promoted the tumor growth and metastasis. To seek an inhibitor targeting the signaling in treating hepatocellular carcinoma has become a global hotspot. Therefore, we spent many years to search for MyD88 inhibitor, and successfully created and synthesized a novel thiazaol-aminoramification MyD88 inhibitor named TJ-M2010-5. We found that this MyD88 inhibitor suppressed the proliferation of murine hepatocellular carcinoma H22 cells and regulated different type of macrophages balance in tumor microenvironment. Our previous studies suggested that MyD88 inhibitor TJ-M2010-5 prevents AOM/DSS induced inflammation related colorectal cancer (published in JNCI). We conducted a series of experiments to search for more details about the directly treating effects of MyD88 inhibitor TJ-M2010-5 to H22 cell-induced hepatocellular carcinoma. And we explore the mechanisms of MyD88 inhibitor TJ-M2010-5 on cell proliferation and tumor microenvironment. We wish this project may lay foundation for further clinical applications of MyD88 inhibitor TJ-M2010-5 in treating hepatocellular carcinoma.

随着TLR/MyD88信号通路的研究深入，MyD88在肝细胞癌发生发展中的促进作用不断阐明。以MyD88为靶点寻求治疗肝细胞癌的研究已经成为国际研究热点。经过多年的创新研究，我们合成了具有自主知识产权的氨基噻唑类小分子化合物MyD88抑制剂。我们之前的研究发现该抑制剂不仅对肝癌细胞系H22细胞的增殖有抑制作用，而且还对H22活体肿瘤中的巨噬细胞具有调控作用。还发现MyD88抑制剂能够抑制AOM/DSS介导的结肠炎，改变致瘤微环境，使结肠癌发生率从100%降为零（该项成果发表在JNCI上）。于是我们设计此课题，探讨MyD88抑制剂在直接治疗肝细胞癌中的作用，并在MyD88抑制剂抑制肿瘤细胞增殖和调控局部免疫微环境两方面进行深入的机制探究，为进一步的临床应用奠定理论基础。

肝癌是全球最常见且致命的恶性肿瘤，每年全球在肝癌上投入了大量的医疗成本，是各国医疗负担的重要组成之一。中国作为肝脏疾病患者最多的国家之一，具.有庞大的肝癌患者群体，其治疗一直是我国临床医疗中的一个巨大的挑战。目前对于肝癌的治疗主要为外科肝肿瘤切除或者栓塞、化疗等辅助治疗联合外科切除，以及肝移植。虽然外科治疗能够改善患者的预后，但是外科治疗方案都具有创伤大、无法避免复发等缺点，使得肝癌的相关研究依旧是热点。近年来，随着髓样分化蛋白88.（myeloid differentiation factor 88，MyD88）在肿瘤中的作用研究不断深入，其在肿瘤发生发展中的作用受到密切关注。. 本课题的主要研究内容是：1、探讨MyD88的表达与肝癌之间的关系，并探索瘤内局部抑制MyD88在抑制肝癌发展中的应用和机制，2、探讨抑制MyD88在促进肝癌生长中的作用及其可能的机制。. 本课题的关键数据：MyD88分子高表达于肝癌组织、肝癌细胞系。抑制肝癌细胞系内的MyD88能够抑制细胞周的增殖；局部予以MyD88抑制剂干预能够抑制肝癌的发展。这种抑制抑制效果主要来源对肝癌细胞的细胞周期抑制以及间接提高肿瘤局部F4/80+CD206+CD11c-巨噬细胞的比例。抑制MyD88能够抑制DC的成熟，继而导致 T 细胞的活化受阻，促进肝癌的发展。. 科学意义：本课题研究表明抑制肿瘤内的MyD88能取得良好的肿瘤抑制效果，对于既对肿瘤又对免疫系统有影响的抑制剂，将其制成严格的肿瘤靶向治疗药物，具有非常大的潜力。