紫杉烷类化合物结构-代谢稳定性关系研究

紫杉烷类药物治疗窗窄、ADME性质差，细胞色素P450酶所介导的肝脏代谢是其临床使用过程中产生药药相互作用和血药浓度变化的主要原因之一。本项目在前期工作的基础上，从易导致紫杉烷立体化学与代谢不稳定性结构缺陷入手，通过空间分析和模式识别技术，从定性和定量两方面阐明这些结构上的修饰对其代谢稳定性所产生的可能影响；通过实验考察C-3'、C-10和C-7位含有不同取代基的紫杉烷模式化合物及其对应的C-7位表异构体在P450酶作用下的代谢性质差异，系统地比较和研究紫杉烷结构与代谢稳定性关系，为发现具有良好药代动力学性质的新型紫杉烷类化合物提供理论和研究基础。

细胞色素P450酶所介导的肝脏代谢以及随后经胆汁排泄是紫杉烷类药物在人体内解毒及清除的主要途径。因为代谢稳定性差而导致的临床使用不便和无法预知的毒副作用，极大影响了紫杉烷治疗的安全性和有效性。同时，该类化合物自身的立体化学不稳定性与代谢不稳定性联合作用，也可能导致药代动力学行为产生巨大变化。本课题在已有研究基础上，考察了多种紫杉烷模式化合物及其C-7位表异构体在P450酶下的代谢性质差异，实验结果表明7-表-三尖杉宁碱会在C-13位侧链和母核上发生单羟化反应，经证明分别由CYP3A4和CYP2C8所介导；而7-表-10-去乙酰-紫杉醇只在母核上发生代谢，反应由CYP2C8介导；而10-去乙酰-紫杉醇不发生P450酶代谢；此外，CYP2C8对7-表-三尖杉宁碱的亲和力增高，较三尖杉宁碱的内在清除率高出5倍。通过建立CYP2C8 和CYP3A4 底物的代谢数据库，结合紫杉烷与P450酶相互作用的空间分析和模式识别技术，构建了预测紫杉烷类化合物代谢位点的计算化学模型。从定性和定量两方面阐明结构修饰对其代谢稳定性所产生的影响。为科学评估现有紫杉烷类药物临床应用安全性，发现具有良好药代动力学性质的新型紫杉烷类化合物提供理论和研究基础。