中脑导水管周围灰质调控痒觉的细胞和环路机制

Chronic itch is one of the most devastating clinical conditions. The patients with chronic itch have sleep disorders, which significantly affect their quality of life. The therapeutic approach for chronic itch is limited. Although the study of molecular and cellular neurobiology of itch has made significant progresses recently, the circuitry mechanism of itch signaling in the brain still remain elusive. In this project, we will study the functional role of periaqueductal gray in regulating the signal processing of itch by using pharmacogenetic, behavioral and electrophysiological techniques. By combining the extracellular recording and behavioral analysis, we will investigate the possible role of periaqueductal gray in itch processing. We will also further determine the role periaqueductal gray in itch modulation by selectively manipulating the neural activity of periaqueductal gray or recording and manipulating the different types of neurons in the periaqueductal gray. Moreover, we will also study the circuit mechanism underlying the modulation of itch by periaqueductal gray. The results of this project will demonstrate the cellular mechanisms underlying the functional role of periaqueductal gray in itch modulation, and decipher the circuitry mechanism of dynamic regulation of itch processing. Our study will also help to ultimately decipher the mechanisms of itch signal processing, and provide guidance for the treatment of chronic itch.

慢性瘙痒是临床难题之一，它引起睡眠障碍并严重影响生活质量。目前大部分慢性瘙痒尚缺乏有效的治疗手段。最近，关于痒觉信息处理的分子和细胞机制的研究取得了突破性进展，然而我们对于痒觉中枢环路机制的认识还十分有限。本课题拟综合运用药理遗传学、行为学和电生理学等技术手段研究中脑导水管周围灰质参与痒觉信息调控的神经生物学机制。本项目将利用在体胞外记录结合行为学分析探索中脑导水管周围灰质的兴奋性在痒觉信息处理过程中的动态变化。本课题还将通过操控中脑导水管周围灰质及对该脑区中特定神经元亚群进行操控或者记录深入分析中脑导水管周围灰质参与痒觉信息调控的机制。进一步，我们还将分析中脑导水管周围灰质通过哪条环路影响痒觉信息处理。本项目的预期成果将阐明中脑导水管周围灰质参与痒觉信息调控的细胞机制，并且解析痒觉信息调控的神经环路机理。本项目的研究成果有助于揭示痒觉的神经生物学基础，并将为慢性痒的临床治疗提供理论指导。

不可控的“瘙痒-搔抓”行为导致严重的皮肤损伤，这是慢性瘙痒患者的常见症状。然而，促进“瘙痒-搔抓”循环的神经机制仍不清楚。我们研究发现外侧和腹外侧导尿管周围灰质(l/vlPAG)中一类表达Tac1的谷氨酸能神经元能够促进“瘙痒-搔抓”循环。我们首先发现l/vlPAG神经元表现出与抓痒行为相关的神经活动，并且在抑制l/vlPAG神经元的活动后，瘙痒诱发的抓痒行为被削弱。此外，我们发现l/vlPAG中表达tac1的谷氨酸能神经元的活性在瘙痒诱导的抓痒行为中显著升高，并且杀死或抑制这些神经元的活性可以减少瘙痒诱导的抓痒行为。重要的是，激活表达tac1的神经元可以诱导强烈的自发抓挠和梳理行为。通过杀死表达胃泌素释放肽受体(gastrin-releasing peptide receptor, GRPR)的脊髓神经元，可以抑制由表达tac1的神经元激活引起的抓痒行为。以上这些结果表明l/vlPAG中表达tac1的神经元在促进“瘙痒-搔抓”行为中发挥至关重要的作用。该研究结果发表在Neuron杂志上。除了痒觉的下行调控机制，大脑如何认知并表征痒觉则是另一个重要问题。通过运用一种新型的微型双光子显微镜在自由活动的小鼠中记录初级躯体感觉皮层的神经元在痒觉信息处理过程中的钙活动。我们发现一部分第2/3层的S1锥体神经元在痒觉引起的抓挠行为起始前被兴奋，并且这群神经元在行为起始前的钙活动可以预测后续出现的抓挠行为，提示这群初级躯体感觉皮层神经元编码对痒觉的感知。为了精确地控制痒觉的输入和强度，我们建立了一种基于光遗传激活脊髓痒觉特异神经元的行为范式，从而便于我们定量分析小鼠对痒觉的感知。我们发现，与痒觉感知密切相关的S1锥体神经元在阈值附近的致痒刺激强度下呈现出一种“点燃”的发放模式，即这群神经元在有抓挠的测试（Trial）中被显著激活，而在无抓挠的测试中几乎没有任何程度的兴奋。这部分的研究阐明了单细胞层面痒觉信息在初级躯体感觉皮层的编码机制，为今后痒觉的皮层环路机制研究奠定了基础，该部分内容已经被National Science Review 接收。