舍格伦综合征中唾液腺上皮细胞间质转化基础及临床研究

Sj?gren syndrome (SS) is a chronic, systemic autoimmune disorder characterized by loss of function in secretory epithelia of exocrine glands such as salivary and lacrimal glands. Our previous study found high levels of TNF-α and IL-17 in salivary glands of SS model, and after allogeneic mesenchymal stem cells treatment, the TNF-α, IL-17 and Th1, Th17, which secrete TNF-α and IL-17, decreased, while the secrete function of salivary gland restored. Numbers of reports showed TNF-α and IL-17 can induce epithelial cells transit toward mesenchymal cells in liver and lung. However, it is still not clear whether the epithelial-mesenchymal transition is exist in salivary gland of Sj?gren's syndrom and how it undergose. This project want to prove (1) the existence of epithelial-mesenchymal transition (EMT) during SS pathogenesis; (2) Th1 and Th17 secreted TNF-α and IL-17 can induce EMT and affect the secrete functions of epithelial cells in SS; (3) TNF-α and IL-17 -blocking in vivo can prevent or alleviated xerostomia in SS. The study is expected to obtain the results that the high level of Th1 and Th17 caused EMT may play an important role during the pathogenesis of xerostomia in SS, and blocking of TNF-α and IL-17 in salivary gland is a potential treatment for SS.

舍格伦综合征 (Sj?gren's syndrome, SS) 是一种慢性、系统性的自身免疫性疾病，主要累及唾液腺等外分泌腺。本课题组前期研究发现SS动物唾液腺内IL-17，TNF-α显著增高，干细胞治疗后IL-17，TNF-α下降，分泌IL-17，TNF-α的辅助T细胞1、17（Th1、Th17）比例降低，唾液流率有所恢复。TNF-α、IL-17在肝脏、肺等器官可引起上皮细胞间质化从而影响其功能，但在SS唾液腺中的作用尚不清楚。由于SS唾液腺中浸润大量Th1、Th17细胞，本研究拟通过SS动物体外、体内实验及临床病例观察，研究Th1、Th17是否通过分泌TNF-α、IL-17进而引起SS病人及动物模型唾液腺上皮细胞间质化造成唾液腺功能低下，中和TNF-α，IL-17的治疗是否可预防并治疗SS的口干症状，从而为SS的诊断及治疗提供方法。

舍格伦综合征 (Sjögren's syndrome, SS) 是一种慢性、系统性的自身免疫性疾病，主要累及唾液腺等外分泌腺。白介素17（IL-17）可在肝脏及肺等器官中引起上皮细胞间充质转化（EMT），分泌IL-17的辅助T细胞17（Th17）在SS唾液腺中常大量浸润。.本研究通过流式细胞术分选出SS病人及SS动物模型唾液腺当中的腺泡上皮细胞，发现上皮细胞极性相关基因表达降低，间充质细胞相关基因增高；通过体外实验，应用炎症因子及不同亚群的辅助T细胞刺激唾液腺上皮细胞，发现Th17细胞可通过分泌IL-17影响唾液腺上皮细胞的细胞极性相关基因Aqp5及EMT相关基因Vim的表达情况；双膦酸盐虽能取得优于IL-17中和抗体的抑制Th17细胞的良好效果，但由于其可导致大量唾液腺上皮细胞凋亡，且作用于间充质干细胞后其对Th17调节作用无影响，故应用IL-17的中和抗体处理SS动物模型，观察其对SS的治疗作用，结果发现阻断IL-17a后，SS动物模型唾液流率损失明显缓解，唾液腺内淋巴细胞浸润明显减少，腺体内Th17细胞比例显著降低，上皮细胞间充质转化相关基因Vim表达减少，水（Aqp5）及离子转运相关基因（Trpv4, Slc12a2）表达增高，因此阻断IL-17可阻断上皮细胞间充质转化，缓解唾液分泌减少，从而达到治疗SS口干症状的目的。.本研究通过体外及体内实验首次证明Th17通过分泌IL-17引起SS病人及动物模型唾液腺上皮细胞间充质转化造成唾液腺功能低下，中和IL-17的治疗可预防并治疗SS的口干症状。SS严重影响患者唾液分泌，给病人造成极大痛苦，此研究为SS的临床治疗提供新思路、新方法，如能经临床实验验证其疗效，将带来极大社会效益及经济效益，具有较好的临床应用前景。