NKX3.1/PAR途径在前列腺癌雄激素非依赖性转化中的作用机制

目前对于雄激素非依赖性前列腺癌雄发病机制的研究多局限于雄激素受体及其激活的异常，而对于雄激素受体下游信号传导通路及基因表达异常研究甚少。PAR基因已被证实为一个新的雄激素非依赖性前列腺癌特异性癌基因。在此基础上，我们研究发现PAR基因处于雄激素-雄激素受体信号传导通路的下游，其表达受雄激素调控。进一步运用生物信息学方法发现同源盒蛋白NKX3.1可能调控PAR基因的表达，提示NKX3.1/PAR途径在前列腺癌雄激素非依赖性转化过程中可能起关键作用。本课题首先研究NKX3.1/PAR途径与雄激素-雄激素受体信号传导通路的关系，然后研究NKX3.1对PAR基因表达的调控机制，再制备前列腺癌由雄激素依赖向雄激素非依赖转化的模型，阐明NKX3.1/PAR途径在前列腺癌向雄激素非依赖性转化过程中的作用及其机制，为雄激素非依赖性前列腺癌诊治提供新的理论基础和研究方向。

前列腺癌由雄激素依赖性转变为雄激素非依赖性的机制尚未明了，因此目前仍缺少可靠的理论依据用来指导新的疗法，以有效的控制和治疗雄激素非依赖性前列腺癌。本项目以雄激素-雄激素受体信号传导通路及基因表达异常为切入点，对NKX3.1/PAR途径在前列腺癌雄激素非依赖性转化过程中的作用进行了实验研究。运用生物信息学方法预测同源盒蛋白NKX3.1可能调控PAR基因的表达，通过电泳迁移率实验和染色质免疫沉淀验证转录因子NKX3.1与PAR基因启动子区特定序列结合并抑制其表达，在分子和细胞水平揭示NKX3.1作为PAR基因的转录抑制因子，其表达缺失使PAR基因高表达；同时构建前列腺癌细胞由雄激素依赖性向雄激素非依赖性转化模型，检测发现在此转化过程中NKX3.1表达水平下调，而PAR基因表达水平上调。本研究阐明NKX3.1-PAR表达异常在前列腺癌由雄激素依赖性向非依赖性转化过程中起着关键作用：同源盒蛋白NKX3.1表达缺失致PAR基因高表达，这可能是前列腺癌获得雄激素非依赖性恶性表型的重要机制。