联苯环辛烯型木脂素类化合物的结构-代谢稳定性关系研究

亚甲二氧基是联苯环辛烯型木脂素类化合物抗肝损伤、抗氧化及抗HIV的药效活性基团，也是CYP2C9、3A4等Ⅰ相代谢酶的易代谢位点，同时其被代谢所产生的活性中间体（卡宾）对CYP3A4能产生很强的抑制作用从而在临床上易引发DDI，如何在保留药效活性的同时提高代谢稳定性、降低其抑制CYP3A4的能力是该类化合物开发面临的一大挑战。本项目拟在前期工作基础上，采用体外代谢并结合动物整体验证的研究方法，对天然和经结构修饰的该类化合物开展代谢稳定性研究，获得各类似物的易代谢位点、代谢路径、代谢动力学及代谢产物活性等关键信息；同时从定性和定量两方面剖析该类化合物结构上的改变对其易代谢位点选择性、代谢酶选择性及代谢速率的影响；在此基础上，通过模式识别及分子对接等手段揭示影响该类化合物代谢稳定性的分子特征及关键结构域，为设计和开发兼具药效活性及适宜代谢稳定性的联苯环辛烯型木脂素类药物提供理论依据和研究基础。

本课题采用体外代谢并结合动物整体验证的研究方法，对天然联苯环辛烯型木脂素类化合物开展代谢稳定性研究，获得各类似物的易代谢位点、代谢路径、代谢动力学及代谢产物活性等关键信息；同时从定性和定量两方面剖析该类化合物结构上的改变对其易代谢位点选择性、代谢酶选择性及代谢速率的影响；在此基础上，通过模式识别及分子对接等手段揭示影响该类化合物代谢稳定性的分子特征及关键结构域。为该类药物的后续开发奠定了扎实的工作基础和理论依据。截止目前，本课题已圆满完成课题任务书中计划的各项研究内容，其科研任务量已大大超出原有计划任务。本项目共发表SCI论文6篇（含四篇已接收论文），授权国家发明专利1项，培养博士研究生2名，硕士研究生3名。