五味子木脂素类化合物结构-抑制CYP2C8和3A4活性关系研究

Schisandra lignans and their derivatives have unique chemical structure and exhibit various biological activities, making a wide range of therapeutic possibilities for the combination use with prescription drugs. Inhibition of cytochrome P450 enzymes-mediated oxidative metabolism is recognized as a noteworthy factor resulting in the clinical drug-drug interactions. Our previous investigations have highlighted the importance of methylenedioxy ring for the inhibitory potential of schisandra lignans towards CYP2C8 and 3A4. By qualitatively and quantitatively assessing the composite effect of methylenedioxy ring and diverse substituents at C-4, C-6, C-7, and C-11 on their inhibitory properties, this study aims to characterize the interactions between CYP2C8/3A4 and the lignan model compounds, based on space analysis and model recognition. Better understanding of the structure-inhibition relationships could provide the vital information for optimizing pharmacokinetic behavior of new generation lignan drugs.

五味子木脂素类化合物结构独特、生物活性多样，具有和多种化学合成类处方药临床联合应用的潜力。抑制细胞色素P450介导的药物代谢清除过程被认为是临床产生药物-药物相互作用的最重要原因。我们前期研究工作表明，多种五味子木脂素对CYP2C8和3A4均表现出极强的抑制能力，而其结构中的亚甲二氧基则是产生抑制作用的关键结构基团。本项目拟从设计并合成一系列五味子木脂素及其结构衍生物入手，通过空间分析和模式识别技术，从定性和定量两方面阐明亚甲二氧基及其C-4、C-6、C-7和C-11位取代基的联合作用对其抑制活性的影响，深入研究五味子木脂素模式化合物与CYP2C8和3A4相互作用机制。在此基础上，建立木脂素结构-抑制关系模型，为开发具有良好药代动力学性质的新型五味子木脂素类药物提供理论和研究基础。

本项目系统研究了五味子木脂素类成分与重要药物代谢酶的相互作用。通过直接提取分离和化学合成等多种技术手段，获得了母核相同，取代官能团略有差异的一系列天然五味子木脂素及其结构衍生物，基于该化合物库，构建了详细的五味子木脂素结构-抑制代谢酶活性关系模型。阐明了亚甲二氧基在是该类化合物对多种重要药物代谢酶（如细胞色素P450酶）产生抑制作用的关键结构基团。结合空间分析和分子对接技术，我们进一步表征了亚甲二氧基和五味子木脂素结构中的其它位置上的基团（如羟基，苯甲酰基）的联合作用，对其和代谢酶相互作用的影响。基于多种数据推测，五味子提取物有可能通过木脂素对细胞色素P450酶的抑制作用，引发临床草药-药物相互作用。通过模拟体内代谢酶抑制导致体内清除率变化的过程，推导获得了相应导致药物暴露量变化的静态预测数学模型，同时引入一个可以方便有效的进行体外-体内关联的抑制参数（IC50,herb），并提出了相应的体外实验方法。依据体内外数据及基于机制的静态模型模拟表明，充分整合多种五味子木脂素在提取物中的含量，以及对多种代谢酶抑制程度等多种参数，可以实现对引发药物-药物相互作用，以及代谢激活等潜在安全性问题的定量评估。该研究成果是对中药药代动力学评价的进一步综合和完善，有助于中药提取物引发临床药物相互作用风险的系统化评估。