p53与线粒体未折叠蛋白反应(mUPR)延长寿命的分子机理研究

Mitochondrial unfolded protein response (mUPR) is involved in aging interventions and lifespan extension. Several environmental and genetic interventions that can extend lifespan have in common the activation of the mUPR. Overexpression of the tumor suppressor p53 can extend lifespan. p53 overexpression also causes upregulation of Hsp22, which is an indicator of mUPR. These suggest that p53 lifespan extension proceeds through a hormesis-type mechanism involving mUPR. Additionally, p53 overexpression increases the level of autophagy. We are using a combination of several methodologies, including fly genetics, cell biology, confocal microscopy, real time quantitative PCR and biochemical analysis, to investigate whether p53 activates mUPR pathway, and the interaction between p53 and mUPR. We are also going to study whether p53 induced autophagy is associated with mUPR. Taken together, these studies will not only demonstrate the correlation between mUPR and other aging intervention pathways and molecules, but also provide novel insights into the development of aging process and age-related diseases.

线粒体未折叠蛋白反应（mUPR）是调控衰老的有效途径。越来越多的研究表明环境和基因干预通过激活mUPR实现对寿命的延长。我们发现肿瘤抑制因子p53基因的过量表达能够有效延长寿命。进一步的研究表明p53过表达造成mUPR标记物Hsp22的水平上升，显示p53可能激活mUPR来实现其对寿命的延长作用。此外，我们也发现p53过表达造成自噬水平的上调。我们将利用传统遗传学，细胞生物学方法以及激光共聚焦显微镜，实时荧光定量PCR和生化分析方法，深入研究p53对mUPR通路的影响以及两者在调控衰老过程中的相互作用模式，并且分析p53所引起的自噬水平上调和mUPR通路的关联。我们对于p53延寿作用的机制研究将阐明mUPR通路和一系列调控衰老的分子及信号通路的相互关联，也能加深对于衰老发生发展尤其是老年相关疾病的分子机理的理解。

我们发现肿瘤抑制因子p53基因的过量表达能够有效延长寿命。在本项目中，围绕着p53延寿作用的机制，我们研究了p53寿命调控的性别特异性模式；研究了Sex Peptide (SP) 基因和免疫反应在衰老调控中的重要作用；分析了性别特异性、饮食成分、光照对寿命调控的作用。我们的研究显示p53寿命调控的性别特异性模式方面的新发现，p53/TOR干预对寿命的调控存在“Strehler-Mildvan” 或者 “S-M” 关系；Sex Peptide (SP)基因可能通过对免疫反应基因和通路的调控来实现其对寿命的负作用；性别特异性和饮食成分均干预可见光对两种性别的果蝇寿命的毒性作用。 以上研究成果，有力地支持了性别特异性现象和性别拮抗多样性理论 (sexual antagonistic pleiotropy)；阐明了免疫反应通路与p53在衰老和寿命的调控过程中的作用机理；将有助于阐明衰老和寿命的调控机制，并为开拓研发抗衰老的手段提供新靶点和新思路。