探索神经活动调控β淀粉样蛋白代谢的分子和细胞机制

Alzheimer’s disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder with more than 5.7 million patients in China alone. Unfortunately no disease modifying or preventive therapy is available up to date. Overwhelming amount of evidence supports that the abnormal excessive brain deposition of amyloid ß (Aß) is the major cause. Mutants of amyloid ß precursor protein or its key processing enzymes could lead to enhanced Aß deposition and early onset familial AD. However, majority of AD patients are sporadic without these mutations. It is unclear why Aß also accumulates in their brains but not in the age-matched healthy controls. This implicates novel mechanisms that impact Aß metabolism besides mutations led to familial AD. Recent studies have found brain activity controls Aß metabolism, suggesting unique unknown mechanisms exist in nerve system. We propose to combine a chemical biology approach together with high resolution confocal microscopy and other molecular cellular methods to search for key signaling pathways that impact Aß metabolism downstream of neuronal/synaptic activity. This study will not only broaden our understanding in sporadic AD etiology, but might also lead to drug targets or drugs to prevent AD.

阿尔茨海默病（AD）是一种造成严重后果的常见神经退行性疾病。仅我国就有570万患者。然而直到今天，AD的诊断、预防和治疗依旧是一个世界性医学难题。AD患者脑中的大量由ß淀粉样蛋白（Aß）异常聚集而形成淀粉样斑是其致病原因。如果编码Aß前体蛋白或其蛋白酶的基因发生了突变，就会导致Aß过量聚集和遗传性AD。然而绝大多数AD患者没有这些基因突变，属于自发性AD。为什么这些患者脑内的Aß也会发生聚集，而在正常人的脑内却可以避免？什么因素导致了Aß代谢在个体间的差异？自发性AD的致病原因到底是什么？这些重要的基础性问题尚无答案。值得注意的是，最新科研进展发现Aß代谢受到脑神经活动的调控。这说明神经细胞中存在特有的未知机制能够影响Aß的代谢。我们计划结合化学生物学和高分辨率显微成像等手段，寻找相关影响Aß代谢的信号转导通路，从而进一步理解自发性AD的致病机制，并得到可以用来治疗或者预防AD的药物靶点或者药物。

阿尔茨海默病（AD）是一种造成严重后果的常见神经退行性疾病。仅我国就有570万患者。然而直到今天，AD的诊断、预防和治疗依旧是一个世界性医学难题。AD患者脑中的大量由ß淀粉样蛋白（Aß）异常聚集而形成淀粉样斑是其致病原因。如果编码Aß前体蛋白或其蛋白酶的基因发生了突变，就会导致Aß过量聚集和遗传性AD。然而绝大多数AD患者没有这些基因突变，属于自发性AD。为什么这些患者脑内的Aß也会发生聚集，而在正常人的脑内却可以避免？什么因素导致了Aß代谢在个体间的差异？自发性AD的致病原因到底是什么？这些重要的基础性问题尚无答案，是现阶段AD药物开发不成功的原因所在。通过该项目的研究，我们发现了一个BACE1调控Aß生成的新机制，以及一条在细胞系、体外培养的神经细胞以及小鼠脑中均保守存在的Aß生成新机制。这两个发现可以用来解释自发性AD的致病原因和现阶段相关药物开发所遇见的一些重要问题，并且提出了一个新的药物开发策略，目前已经进入早期开发阶段。