细菌感受态调控网络的开关机制和群体感应效应

Bacteria evolve quick and efficient mechanisms in responding to changing environment. To survive the deteriorated environment, cells differentiate and some of them develop competence with the ability of taking into exogenous DNA in the milieu. The dynamics of cell differentiating into competence are controlled by combination of structures of genetic regulatory switch, noise and environmental conditions. At present, most experimental and theoretical researches focus on the dynamics of switching into competence. However, it is not clear when and how bacteria switch off competence. In this proposed research, we will develop quantitative mathematical frameworks on the background of Bacillus subtilis to study mechanisms of bacterial switching into and –off competence and consequent spatio-temporal dynamics of bacterial natural transformation in coping with environmental stress. The main internal and environmental factors which may influence on the termination of competence will be investigated, and the function and control strategy of genetic regulatory modules will also be studied in this research. The approaches to be used involve nonlinear analysis and statistical theory such as Master equation and Langevin equation, as well as multi-scale stochastic simulations. Here we present a new mechanism that the noise correlation will affect switching dynamics of competence where the response strategy of the bistable switch is studied on basis of the idea of functional module. Our research will not only provide an insight into molecular mechanisms of horizontal gene transfer, but present new idea and efficient multi-scale research method as well to aim at studying more complex competence regulatory network of other pathogenic bacteria.

细菌为了适应变化环境进化出高效迅速的响应机制。环境压力下，部分细胞分化进入感受态，具备摄取外源DNA的能力。细胞感受态分化的动力学性质受基因调控开关结构、噪声以及环境等多种因素影响。目前的实验和理论研究多集中在感受态开启的动力学性质，感受态的关闭机制还不清楚。本项目以枯草芽孢杆菌为背景，通过定量数学模型，应用非线性分析和主方程、Langevin方程等统计物理理论，结合多尺度随机模拟方法，研究细菌应对环境压力的感受态开关机制以及参与自然转化的时空动力学特性，澄清影响细胞感受态关闭的内部和环境因素。我们采用模块化思想研究双稳开关的响应策略，提出噪声关联性影响开关机制这一新的机理，并对调控网络的模块功能和控制策略做出预测。本项目的研究不仅有助于理解水平基因转移发生发展的分子机制，还将为研究其它致病菌更为复杂的感受态调控机理提供新的研究思路和高效的多尺度研究方法。

本项目在合成生物学实验结果基础上，构建定量数学模型，整合非线性稳态分析和随机动力学模拟等研究方法，研究了细菌群体感应调控机制以及具有社会相互作用菌群的生态动力学演化性质等。.本项目的开展注重理论和实验的紧密结合，取得了具有创新性的一些成果，项目资助发表SCI论文6篇，其中Nature Communications 1篇。主要结果有：（1）通过细菌感受态调控对微生物菌株进行工程设计，由此构建具有可变合作和竞争行为的三菌株生态体系，提出将细菌素介导的群落相互作用可变性纳入微生物生态系统的定量描述方法，从而准确地预测微生物群落的生态结构，为“自下而上”研究微生物生态系统的动力学行为提供了新的视角。（2）从奈瑟氏淋球菌的基因岛水平转移过程出发，研究了细菌自然感受态的群体感应机制以及菌群动力学性质，构建基因水平转移的分子模型，发现细胞选择性和水平基因转移速率是决定细菌种群结构的主要因素，计算给出细菌灭绝、共存和双稳态三种不同的动力学区域及其统计性质。（3）基于感受态调控机制的合成生物学技术，实验上成功构建了一个具有环境依赖性的捕食者-被捕食者生态系统，通过模型计算，解释了实验观察到的生态动力学行为，强调了在合成生物学的工程生态系统设计中考虑环境因素的重要性。（4）研究了枯草芽孢杆菌的常态细胞、感受态细胞和孢子等表型异质性的细胞分化调控机制和时空动力学特征，利用数值模拟方法对环境压力下菌群细胞分化策略及扩散动力学行为进行建模计算，为正确评估表型异质性作为相关微生物压力应对决策提供理论依据。（5）提出基于细胞个体的计算机模拟方法（Individual Based Model）模拟微生物群落的生长和运动，采用多尺度模拟的框架，整合基因信号的传导和菌群趋化性研究微生物群落的生长和运动。为整合细胞层面和分子调控层面的多尺度模拟提供新的思路。（6）翻译出版了吉布斯的经典著作《统计力学的基本原理》（中科大出版社出版），为从事生物、物理、化学等交叉学科研究的科研和教学工作者提供了统计力学的理论指导。