具有靶向输送和定向释放双功能抗肿瘤药物的设计、合成及活性研究

Lack of selectivity is the major obstacle in clinical applications of antitumor drugs. Currently, the targeted drug design strategy provides a promising prospect in overcoming such difficulties. However, there still exist some challenges in practice such as tumor-targeting drug delivery and responsive drug release in the tumor microenvironment. And especially it is eager to be achieved that the drug release in target cells and the availability of targeted drug design. In this project, we present a novel dual targeted drug delivery strategy with which the drug release will be responsive to the tumor microenvironment while the target compounds be tumor-targeting simultaneously. Specifically, the target compounds will be vectored preferentially to tumor cells under the guidance of polyamine motif, and upon internalization into tumor cells, the disulfide bond will be splitted under high glutathione concentration within the cells, and the active drug released. Thus the goal of dual tumor-targeting is achieved. With the target compounds in hand, we plan to investigate both the efficacy and the mechanism of action on the level of molecular, cellular and animal models. And we hope to achieve the best drug candidate which possesses tumor-specific and more effective antitumor activity. Moreover, such targeting drug delivery strategy can also be applied to more antineoplastic agents and paves a promising avenue in the field of drug targeting and delivery.

缺乏选择性是抗肿瘤药物应用的主要缺陷之一。目前，基于导向载药的靶向抗肿瘤药物设计为解决该问题提供了良好前景。然而，靶向输送和有效释放药物是目前靶向药物研究中面临的关键问题。特别是靶向运载的药物到达靶细胞后如何有效地释放、能否有效实现靶向性等问题亟待解决。本项目围绕提高抗肿瘤药物选择性的问题，提出一种同时具有肿瘤细胞靶向输送和定向释放的双重抗肿瘤药物设计方案：以小分子多胺为寻靶载体优先识别肿瘤细胞，并经高活性的多胺通道主动转运进入细胞，利用连接键对肿瘤细胞微环境的响应性断键从而定向释放所携载的药物分子，实现双重选择性作用。通过在分子、细胞、动物整体水平上研究目标化合物的靶向抗肿瘤作用机制及抗肿瘤效果，以期获得具有双重肿瘤靶向作用的新型抗肿瘤药物。本项目所设计的新型双靶向药物能够在靶向识别和定向释放两个层次提高抗肿瘤药物的选择性，并可以应用于类似药物的靶向给药设计中，具有潜在的应用前景

化学药物治疗目前仍然是治疗恶性肿瘤的主要手段之一。靶向药物设计可以提高抗肿瘤药物作用选择性，特别是近年来，以生物内源性小分子为导向载体的靶向抗肿瘤药物研究获得重要进展。本课题在前期研究基础上，结合肿瘤的生物学特性进行创新药物分子设计，以小分子多胺作为寻靶载体，利用肿瘤细胞高表达的谷胱甘肽(G-SH)对二硫键的还原而有效地释放药效团，使药物双重靶向作用于靶标，以期获得具有肿瘤细胞靶向输送和定向释放的双重靶向抗肿瘤化合物。本研究在国家自然科学基金资助下，根据编制的研究方案顺利开展探索性工作并取得一些重要研究结果：1) 根据靶向药物设计策略，围绕导向载药体、肿瘤细胞响应性连接键以及合适的药效团系统地开展了合成方法研究，采用砌块组合方案顺利合成含脂肪二硫键、含甲酸酯二硫键和含芳香二硫键的目标化合物；2) 选取部分目标化合物对其进行生物体稳定性、靶向性以及响应性释放药物性能研究。结果发现，目标化合物具有降低的细胞毒性，显示出前药特性；在体外生物模拟环境中具有较强稳定性，具备经受生理环境循环的特点；在生理高谷胱甘肽环境下，目标化合物可以迅速断键而释放出所携带的药效团，实现了课题所设计的靶向性释药作用；3) 在动物模型上进一步评价了优选的目标化合物的抗肿瘤药效，结果表明，目标化合物对荷瘤小鼠的肿瘤生长抑制率达到51.3%，显著高于阳相对照药物（13.3%）；对荷瘤小鼠的生命延长时间实验表明所合成的化合物可以明显延长荷瘤小鼠的生存时间，表明课题组设计的靶向作用化合物具有新型靶向药物研究潜力；4) 课题组对所合成的多系列目标化合物进行系统的构效关系分析，初步发现端基取代的多胺运载链结构和脂肪族二硫键组合的结构具有明显的生物活性，具有深入研究的价值。本课题提出的具有肿瘤细胞靶向输送、定向释药的双重靶向肿瘤药物设计方案，经过实验验证显示出一定的可行性并获得预期结果，具有潜在的应用前景，将为建立新型的靶向给药设计提供更充分的科学依据。