从HIF-1α与氧化应激的关系探讨红景天抑制动脉粥样硬化形成的机制

本课题组已有的研究发现红景天能抑制动脉粥样硬化的形成，但机制尚不明了。国外新近的研究发现低氧在引发氧化应激、促进动脉粥样硬化的形成中可能起了关键性的作用，但目前对低氧情况下最重要的调节因子HIF-1α与氧化应激相互关系的研究尚不多见，且已有的研究结果亦存在较大争议。本课题组已经证实红景天具有上调HIF-1α的作用，但这一作用在抑制动脉粥样硬化形成的机制中扮演怎样的角色，氧化应激是否参与其中，均属未知。本项目拟在低氧诱导动脉粥样硬化形成的小鼠模型中，观察红景天对HIF-1 α和氧化应激的调节作用，继之在体外细胞实验中深入研究HIF-1α与氧化应激产物ROS的相互调节作用及机制，并以此为切入点探讨红景天抑制动脉粥样硬化形成的可能机制。研究结果将为动脉粥样硬化的形成机制和红景天的治疗机制提供新的理论依据。

国内外现有研究发现低氧在引发氧化应激、促进动脉粥样硬化的形成中可能起了关键性的作用，但目前对低氧情况下最重要的调节因子HIF-1α与氧化应激相互关系的研究尚不多见，且已有的研究结果亦存在较大争议。我们以往的研究证实红景天具有上调HIF-1α的作用，但这一作用在抑制动脉粥样硬化形成的机制中扮演怎样的角色，氧化应激是否参与其中，均属未知。本课题建立了间歇低氧诱导apoE-/-小鼠动脉粥样硬化的模型，证实了低氧对动脉斑块形成的促进作用，并结合体外实验明确了低氧、低氧诱导因子1与氧化应激的关系。本课题还观察到红景天抑制低氧诱导动脉粥样斑块的形成，这一作用可能与低氧情况下红景天抑制氧化应激有关。有趣的是在正常氧状态下红景天对氧化应激和动脉粥样斑块的形成均无作用。本课题证实红景天通过稳定HIF-1 α蛋白、增强氧化应激情况下的HIF-1α转录活性、调控PI3K/Akt/mTOR通路、抑制NF-κB的表达等途径显著上调HIF-1 α蛋白表达。最后通过转染HIF-1α质粒和HIF-1α siRNA调节HIF-1α特异性调节HIF-1α表达，本课题结果提示红景天对氧化应激的抑制作用可能具有HIF-1α依赖性。本课题为动脉粥样硬化的形成机制和红景天治疗机制提供了新的理论依据。