基于化学生物学的耐药白血病治疗新靶点的发现

耐药是白血病化疗失败和复发的主要原因，目前临床应用的化疗药无一例外均为单药耐药或MDR药，而研究用于白血病耐药临床治疗的逆转剂主要为抑制P-糖蛋白功能的药物，临床效果并不理想。我们以吲哚环为母核合成了其多样性衍生物库，筛选到具有抑制耐药白血病细胞生长和下调耐药白血病细胞mdr1和mrp基因表达双重活性的新抗耐药肿瘤化合物PHⅡ-7。本项目将基于化学生物学，钓取耐药白血病细胞及其亲代白血病细胞与 PHⅡ-7相互作用的蛋白，研究这些蛋白与耐药白血病细胞生长及其mdr1和mrp基因表达的关系，阐明PHⅡ-7作用耐药白血病细胞的靶点；同时研究PH-II7作用耐药白血病细胞及其亲代肿瘤细胞后，基因和蛋白表达谱的变化，分析变化的基因和蛋白与PHⅡ-7作用靶点的关系，并实验验证以阐明PH-II7抑制耐药白血病细胞生长、调控耐药白血病细胞mdr1和mrp基因表达的信号传导通路，发现治疗耐药白血病的新靶点。