针对急性淋系白血病的新靶点与治疗策略研究

Acute lymphoblastic leukaemia (ALL) is the most common malignancy in children and is also diagnosed in adults. Current therapies are not particularly successful in treating ALL, especially in adults and some subtypes of ALL patients. To effectively inhibit the activity of leukemia stem cells and treat ALL, new molecular targets and therapeutic approaches need to be identified. Recently, we found that fasting alone robustly inhibits the initiation and reverses the leukemic progression of both B-ALL and T-ALL, but not AML. Fasting can promote terminal differentiation of ALL cells through LepR-Prdm1 axis. Fasting also effectively inhibited B-ALL growth in a human xenograft model. Up to date, fasting is one of the most effective treatments for ALL based on the data from animal models, providing an ideal platform to identify the novel targets and approaches against ALL, and to study the relationship between cancer and metabolism. However, the mechanism is not clear yet. Here, we will further explore the effects of fasting on the ALL development, and analyze the underlining mechanism, to obtain more novel targets and drug candidates to fight against ALL.

急性淋巴性白血病（ALL）是儿童中最为常发的一类恶性血液肿瘤，在成年人中也时有发生。目前ALL的治疗效果仍不理想，尤其是在成人和一些特殊亚型的ALL病人当中；开发针对ALL的新靶点和新方法是当前的研究热点。利用多种急性白血病小鼠模型，我们发现饥饿（Fasting）能够通过LepR-Prdm1信号通路促进ALL细胞分化，强烈抑制和逆转B-ALL和T-ALL的发展，被认为是目前在动物模型上针对ALL抑制效果最为显著的方法之一；而在人来源异种移植模型中，Fasting也同样有效地抑制了人B-ALL的发展。因此，解析这个过程的分子机制将为ALL新靶点和药物的开发提供一个理想平台，也为研究肿瘤与代谢的关系提供很好的切入点。然而目前Fasting抑制ALL的相关分子机制仍很粗浅。本课题拟进一步深入研究Fasting抑制ALL的作用机理，并利用其中的关键基因，开发针对ALL的新靶点和新药物分子。

急性淋巴性白血病（ALL）是临床上较为常见且恶性程度高的一类血液肿瘤，开发针对ALL的新靶点和新方法具有重要的理论意义和临床应用价值。我们之前的研究发现在饥饿（Fasting）能够强烈抑制并逆转ALL发生与发展。本课题进一步深入分析Fasting抑制ALL的分子机制；并基于这些分子机制，开发针对ALL的新靶点；同时，为克服长时间Fasting在临床操作上的局限性，我们也将开发能够模拟Fasting效果的小分子药物。Fasting能够引起机体代谢的剧烈变化，提示ALL细胞具有独特的代谢特征。我们对ALL细胞的代谢调控进行了探索，证明氧化磷酸化促进B-ALL的发展与耐药，为理解ALL细胞代谢与命运决定的联系提供了独特视角。我们分析了Fasting对ALL小鼠免疫微环境的影响，发现CD300ld受体蛋白显著上调；CD300ld通过特异调控PMN-MDSC的免疫抑制活性从而促进ALL及多种实体瘤的发展，阻断CD300ld显著抑制ALL等多种肿瘤。同时，我们筛选到能够模拟Fasting效果的小分子药物Mycophenolic Acid (MPA)，体外和体内实验证明MPA显著抑制B-ALL的生长和发展。我们的研究结果进一步阐明了Fasting抑制ALL的分子机理，并为ALL的治疗提供新的靶点和潜在的小分子药物。在项目的支持下，培养了1名博士后，1名硕士研究生，2名博士研究生具备毕业资格，发表研究论文4篇。