黄芪山茱萸治疗糖尿病肾病配伍增效物质基础及机理研究

Diabetic nephropathy, a common chronic diabetic microvascular complication, showed a positive trend in recent years. Radix Astragali and Fructus Corni, commonly used Chinese medicine, have a certain effect on diabetic nephropathy when used alone. Two drug compatibility has the effect of reinforcing qi-yin and showed better efficacy according to the traditional theory of Chinese medicine compatibility and modern clinical practice experience. However, the material basis and mechanism of their compatibility synergistic effect on diabetic nephropathy is not yet clear. So, in this project, the methods of effective component in vivo and metabolomics technology will be used to clarify the material basis and mechanism and to reveal the metabolic process. Meanwhile, metabolomics technology will be used to reveal the regulatory role of compatibility in metabolic pathway and biological markers, which not only develop the theory of Chinese medicine compatibility but also lay a foundation of reasonable compatibility of Radix Astragali and Fructus Corni in clinical application.

糖尿病肾病是常见的糖尿病慢性微血管并发症，近年来发病率呈不断上升趋势。黄芪和山茱萸是临床常用的中药，单独使用对糖尿病肾病都具有一定的疗效。传统中药配伍理论和现代临床实践经验证明，两药配伍使用，气阴双补，对糖尿病肾病具有更好的疗效。但是黄芪、山茱萸治疗糖尿病肾病配伍增效的物质基础和机理尚不明确，本项目基于中药组分配伍的理论，结合体内活性成分研究方法和代谢组学研究技术，对黄芪、山茱萸有效组分不同配伍组合和比例进行药效学研究及作用机理探讨，阐明黄芪、山茱萸有效组分治疗糖尿病肾病配伍增效的物质基础及其机理，揭示黄芪、山茱萸有效组分配伍的体内药效物质基础及其代谢过程。同时，本项目利用代谢组学技术揭示黄芪、山茱萸有效组分配伍对糖尿病肾病相关代谢通路和生物标记物的调节作用，既丰富和发展了中药组分配伍理论，也为黄芪、山茱萸临床合理配伍应用奠定基础。

当前，传统中医药的研究正面临着瓶颈问题，其困境给科研工作者带来了极大的挑战。近几年来，药对研究一直备受广泛关注，它的研究是中医药现代化进程中不可或缺的一部分。随着新药创制效率的降低，如何从传统的中药药对中挖掘新药也一直是药物研发的难点之一。笔者综述了近几年的国内外文献，总结并归纳了药对研究的现状及问题。以此为基础，创新性地提出了“精准药对”的概念。“精准药对”不同于以往作用广和药效不明确的药对或复方，而是基于某种特定的疾病开发的新的小药对，它作用明确且成分相对清楚。. 在本项目的研究中，一种基于新的研究系统的subchemome的新策略被提出来用于系统研究中医药。笔者以黄芪-山茱萸药对为例，成功阐释了该策略的具体过程。首先，通过合适的色谱柱，subchemome被提取纯化出来。它的四个部分通过紫外分光光度计或HPLC-DAD检测器进行质量控制。此外，通过UHPLC-Q-TOF-MS，subchemome中的成分根据合适的碎片推倒被尽可能多的鉴别出来。通过肾小球系膜细胞活性试验作为药效评价指标，笔者针对糖尿病肾病挖掘出黄芪-山茱萸药对中的精准药对CG6并鉴别出其15个标志性成分。此外，我们对其可能的抗糖尿病肾病分子机制也进行了阐明。总的说来，该策略从新的视角着手，能够广泛用于中医药的研究当中。. 目前，在我们研究中医药治疗疾病的过程中，制约我们的往往不是知识的匮乏，而是思路的创新。对中医药的研究面临的另一大挑战便是在药效学研究中如何选择合适的指标和靶点问题。在本项目研究中，我们从一个全新的视野去全面审视我们中药的治疗疾病的过程。最终，与之前结论一致，精准药对CG6被我们认为是一个非常有前途的可用于抗糖尿病肾病开发的新的小复方药对。. 综上所述，笔者提出了“药对–结合柱色谱分离和细胞相关的成分谱筛选–模糊靶标识别药理学–精准药对再评价”的新策略，并成功将其应用于黄芪–山茱萸治疗糖尿病肾病的精准药对开发中。这种新策略简单、易操作且适用范围广，可为药对的现代研究及新药的研发提供借鉴和思考。.