针对肿瘤相关巨噬细胞在乳腺肿瘤发展中分布和作用的分子影像学研究

Exploring new adjuvant diagnostic and treatment strategies for the breast cancer is urgently needed. The targeted drug delivery holds the potential for the breast tumor treatment. Recent studies revealed that tumor associated macrophages (TAMs) represent a predominant component of the tumor mass in breast carcinoma, and appear to be an important orchestrator. TAMs are a novel candidate for targeted cancer therapy and prognostic biomarker of response and clinical benefit. In this project, we plan to conjugate PLA-PEG nanoparticles with near infrared dye (NIR) IRDye-800CW, TAMs targeting peptide M2Pep, and Trabectedin (a new chemotherapy drug with effects on decreasing TAMs expression) to develop a theranostic probe. With the aid of optical and photoacoustic imaging, the probe can facilitate the dynamic monitoring of TAMs during the breast tumor initiation and progression, investigating the roles of TAMs on regulating breast tumor development, and evaluating the therapeutic effects of our developed theranostic probe on breast tumor. Our project will provide new preclinical evidence for the early diagnosis and drug therapy of breast cancer.

如何提高乳腺癌的早期诊断和治疗是国内外肿瘤研究领域面临的一个挑战性问题，而基于分子影像的靶向诊断和治疗为乳腺肿瘤的治疗带来新的希望。新近研究表明肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤发展过程中发挥着重要作用，如能实现针对乳腺TAMs的早期观测和治疗将会为乳腺癌的早期诊断和有效治疗带来帮助。本项目拟通过将近红外染料IRDye-800CW、靶向TAMs肽片段(M2Pep)和消除TAMs表达的化疗药物曲贝替定结合于载体系统，构建靶向TAMs的诊疗一体化分子探针，结合光学和光声分子成像技术，实现对TAMs在乳腺肿瘤发展过程中的分布进行在体动态监测，探索TAMs对乳腺癌发展的影响及作用，以及对TAMs进行靶向治疗和疗效评估。通过本项目预临床研究将为临床上实现乳腺癌的早期诊断和合理及高效用药提供新的参考依据。

如何提高乳腺癌患者的早期诊断和治疗一直是国内外肿瘤研究领域面临的一个挑战性难题，而基于分子影像的靶向诊断和治疗为乳腺肿瘤患者的治疗带来新的希望。本项目基于分子影像学研究的前沿和热点，从乳腺癌临床上亟待解决的实际问题出发，1）探讨不同亚型巨噬细胞及其分泌的细胞因子对乳腺肿瘤发生发展及转归的影响及潜在的作用机理进行研究；2）研发基于DNA Origami的诊疗一体化分子探针对乳腺肿瘤的在体成像和治疗进行研究；3）研发基于肿瘤高表达的免疫检查点抑制剂（Programmed cell death receptor-1/Programmed cell death ligand-1, PD-1/PD-L1）为靶点进行乳腺肿瘤靶向成像和治疗的研究；4）此外还探讨分别以雌激素受体（estrogen receptor-alpha, ERα）类似物炔雌醇胺和组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor, HDACi)作为靶向乳腺肿瘤生物标记物来实现靶向成像和治疗。.本项目基本按期完成，主要研究结果包括1）肿瘤相关巨噬细胞（Tumor Associated Macrophages, TAMs）能通过分泌细胞因子与肿瘤间充质干细胞（Mesenchymal stem cells, MSCs）相互作用，进而影响乳腺肿瘤发展和转归；2）基于DNA Origami诊疗一体化分子探针能够实现较好的乳腺肿瘤光学和光声双模成像以及光热治疗效果；3）PD-1/PD-L1在乳腺肿瘤处有特异性高表达，构建PD-1/PD-L1靶向的“诊疗一体化探针”能够实现很好的乳腺肿瘤多模态成像以及联合治疗效果；4）荧光标记的IRDye800CW-E2能够实现较好的乳腺肿瘤靶向成像效果和研发的有机金属HDACi有很好的抗乳腺肿瘤治疗效果等。.依托本项目资助，目前已发表SCI论文18篇，其中1篇影响因子大于20分，4篇影响因子大于5分；在人才培养上，项目负责人杜洋晋升为研究员，贾晓花和迟崇巍助理研究员晋升为副研究员；在研究生培养上，2名博士生已经顺利毕业。本项目经历4年的不懈努力及不断探索，使得本团队在乳腺肿瘤诊疗一体化分子探针的研发以及小动物多模态成像和治疗等方面均取得一定的研究进展，为乳腺肿瘤的防治提供了宝贵的预临床研究基础，为进一步的临床应用和转化提供参考。