利用仿生类黑色素研究铁在帕金森病黑质多巴胺能神经元降解中的作用

Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disorder characterized by progressive degeneration of the dopaminergic neurons in substantia nigra par compacta (SNpc) with high content of neuromelanin. More and more research finds that iron selective aggregation in substantia nigra are associated with the progression of PD. In substantia nigra, iron mainly deposits in the neuromelanin, but the relationship between neuromelanin and iron in the progression of PD are far from clear. In this study, we reveal the detail mechanisms underlying the redox activity of the synthetic melanin-like nanoparticle (MelNP) loading with controlled amounts of iron, by comprehensive analysis of the morphologies, amounts of iron and the valence state of iron in MelNP-Fe. Than we use MelNP-Fe mimic the condition of the high content neuromelanin with aggregation iron in dopaminergic neurons to understand the ferroptosis in degeneration of the dopaminergic neurons. In addition, we use the cell co-cultures transwell system combining dopaminergic neurons and microglia cells to investigate neuroinflammation on degeneration of dopaminergic neurons. Moreover, we create the PD rat models by using stereotactic injections of MelNP-Fe in SNpc and investigate the role of interaction between melanin and iron activate the microglia and induce dopaminergic neurons degeneration in vivo. We expect that this study can elucidate the relationship between melanin and iron in the progression of PD and provide the theoretical foundation and a new model for prevention of PD.

帕金森病（PD）最主要的病理特征是富含神经黑色素的黑质多巴胺（DA）能神经元进行性的丢失，铁选择性聚集在PD黑质内并特异性损伤DA能神经元可能参与PD神经元降解，神经黑色素是黑质DA能神经元内铁结合的主要物质，但其与铁在神经元降解中的作用尚不清楚。本项目拟通过体外合成仿生类黑色素纳米颗粒MelNP并与铁螯合，模拟体内PD黑质DA能神经元高黑色素高铁状态，深入分析MelNP-Fe螯合方式、尺寸、铁离子价态以及铁螯合量对MelNP-Fe氧化还原性能的影响，筛选MelNP-Fe引起的体外神经元铁死亡模型，揭示类黑色素与铁在神经元铁死亡过程中的作用。利用体外神经元-小胶质细胞共培养模型和体内大鼠模型，阐明MelNP-Fe诱导神经元铁死亡与活化小胶质细胞炎症反应在DA能神经元降解中的作用机制，建立新的体外细胞和体内大鼠高黑色素高铁PD模型，最终为帕金森病防治药物的研发和筛选提供理论基础和新的模型。

作为第二大常见的神经退行性疾病，帕金森病（Parkinson's disease，PD）影响着2-3%的年龄大于65岁的人。帕金森病的主要病理症状包括静止性震颤、运动迟缓和认知功能的降低等。研究发现，神经元中许多相互关联的机制都与铁，多巴胺（Dopamine，DA）和神经黑色素（Neuromelanin，NM）相关，PD病人脑中存在明显的随着病程铁沉积，以及黑质致密部（Substantia Nigra pars compacta，SNpc）NM浓度的下降，但其中的作用机理尚不明确。同时，氧化还原不平衡在PD中发挥着重要作用，活性氧(Reactive Oxygen Species，ROS)的过度产生和氧化应激的累积诱导了PD患者黑质致密部中含有神经黑色素的多巴胺能神经元的降解，进而导致PD的发生。本项目基于聚多巴胺类黑色素合成体系仿生合成多种类神经黑色素纳米材料，仿生模拟脑内黑质致密部神经黑色素的合成以及铁螯合过程，考察其在神经退行性疾病帕金森综合症中的作用。利用所合成的超小类神经黑色素的高比表面积螯合足量铁离子，考察铁离子以及类神经黑色素在帕金森综合症形成、发生和发展中的作用，建立了体外神经元和体内高铁神经黑色素帕金森综合症模型。探讨了类神经黑色素和铁在神经元铁死亡机制、活性氧产生、抗氧化多酶活性、线粒体的变化以及小胶质细胞炎症反应在帕金森疾病形成和治疗中的作用机制。同时，利用所合成的类神经黑色素的抗氧化性能研究其在帕金森综合症体外细胞模型、体内动物模型中的治疗潜能。不仅为帕金森综合症的防治提供新的模型，还同时在形成机理与疾病治疗方面提供理论基础和新的思路。