硫化氢对重度子痫前期小鼠合并脑出血的神经保护作用及其机制研究

Pregnancy-associated intracranial haemorrhage (ICH) is an infrequent but severe complication with a high mortality and morbidity. It is a major cause of maternal and perinatal death.Intracerebral hemorrhage (ICH) is a subtype of stroke with high morbidity and mortality. Before effective treatment is available, to protect neurons becomes an important measure in the clinical treatment. Oxygen free radicals are the central link of the occurrence and development of neuronal injury and may be a novel strategy for the treatment of neuronal damage. Hydrogen sulfide (H2S) has been referred to as the third gaseous signaling molecule, and has neuroprotective effects in various neurological disorders and injury. However, the role and protective mechanism of H2S in ICH in severe pre-eclampsia mice has not been reported so far. We found administration of exogenous H2S can reduce brain tissue damage and improve central nervous system function. The project intends to further determine on the protective effect of H2S, and clarify the molecular regulation mechanism on the production of oxygen free radicals. This project will play an important role in the comprehensive assessment of pharmacological implications of hydrogen sulfide, and its applications to the field of neuroprotection.

重度子痫前期并发脑出血是其中一种极为严重的并发症，本病发病率虽然不高，但严重威胁母婴安全，致残率和病死率均高，是引起围生期母婴死亡的主要原因之一。脑出血是中风的一个重要亚型，目前对脑出血仍缺乏明确有效的治疗手段，保护神经元成为临床治疗脑出血的重要措施。氧自由基是神经元损伤发生发展的中心环节，有望成为治疗神经元损伤的新策略。硫化氢是近年来发现的气体信号分子家族新成员，对多种神经系统疾病具有神经保护作用。但是，硫化氢在重度子痫小鼠合并脑出血中的作用及分子机制，迄今未见报道。我们首次报道了外源性硫化氢可减轻脑外伤后组织损伤并改善神经系统功能。本项目拟在前期研究的基础上，通过观察硫化氢对氧自由基产生的影响以及调控氧自由基产生的信号通路关键分子表达的变化，阐明神经元损伤过程中硫化氢对氧自由基的产生及其诱发凋亡和自噬的调控作用机制，从而为硫化氢作为脑出血后神经元保护药物用于治疗提供理论基础。

妊娠期高血压疾病(Hypertensive disorder complicating pregnancy, HDCP)是妊娠期特有的疾病。其中，脑出血（Intracerebral hemorrhage, ICH）是一种极为严重的并发症，是引起围生期母婴死亡的主要原因之一。而氧自由基的产生是脑出血后神经元损伤发生发展的中心环节。硫化氢作为第三种气体信号分子如何调控脑出血后氧自由基的产生并未见有报道。本项目通过行为学检测评价脑出血后小鼠神经功能的改变,同时从组织病理学及分子水平观察外源性硫化氢苷对神经细胞死亡的影响，并通过免疫荧光双标法证实多种死亡方式（包括自噬性死亡）参与了脑出血后病理生理发生的过程；（2）外源性硫化氢通过内源性硫化氢体系的调控延缓脑出血后神经细胞质膜完整性的破坏进而减少神经细胞死亡（细胞凋亡和自噬性死亡）；（3）在细胞水平上硫化氢可以减少损伤神经细胞氧自由基的产生，同时外源性硫化氢可以逆转呼吸链复合物Ⅳ抑制剂叠氮化钠对神经细胞的损伤，提示外源性硫化氢抑制出血后神经细胞损伤的作用位点可能是细胞呼吸传递链复合体IV; (4) 同时加入PI3K抑制剂LY294002，明确外源性硫化氢通过PI3K/AKT/Nrf2通路调控损伤神经细胞氧自由基的产生。