细菌膜/癌细胞膜介导的级联增效仿生纳米微胶束：黑色素瘤的靶向研究

The study uses melanoma cell membrane to package polymeric carrier drugs, preparing mother-son nano micellles with the coating of attenuated salmonella bacterial outer membrane vesicles for enhanced cascade biomimetic nano transport system in melanoma therapy. The bacterial outer membrane vesicles as the antigen can stimulate and induce the body to produce inflammatory factor, use pathogenic antigen presenting mechanism to be recognized by immune cells and activate the body's immune response, especially effectively activate the melanoma antigen factor MAEG family, which play an important role in melanoma indentification. In the process of material decomposition, melanoma cell membrane can be exposed, effectively identify and combine with the tumor cell surface antigen MEAG, conveying the molecular targeted drugs to tumor tissues, increasing the therapeutic effect and killing melanoma cells effectively. Research will focus on the relationship between attenuated salmonella bacterial outer membrane vesicles and antigen MAEG family, putting forward new approach or new mechanism of drug delivery through exploring new effect targets. In vivo, we will study immune regulation and the mode of drug delivery in different development periods of melanoma, improving the concentration of the molecular targeted drugs in the tumor tissue to achieve the purpose of killing tumor.

本研究用黑色素瘤细胞膜包裹高分子载体药物制备纳米微球，用减毒的沙门氏菌膜包裹纳米微球制成子母式结构的纳米微胶束，是一种用于黑色素瘤治疗的级联增效仿生纳米输送体系。其中外层的细菌膜作为免疫体能够刺激和诱导机体产生炎性因子，利用病原体细胞的抗原递呈机制，被免疫细胞识别吞噬，启动机体的免疫反应，特别是有效地激活了黑色素瘤抗原因子MAEG家族，抗原因子MAEG在黑色素瘤识别中起着重要作用。在抗原物质分解过程中，包裹在内层的黑色素瘤细胞膜得以裸露，其可以有效地识别和结合肿瘤细胞表面的抗原因子MEAG，输送分子靶向药物至肿瘤组织，达到级联递增的治疗效果，对黑色素瘤细胞进行有效杀伤。研究将着重对减毒沙门氏菌膜刺激产生的抗原因子MAEG家族的进行研究，探索其新的作用靶点，进而提出药物输送的新途径和机理。在体内研究中将对黑色素瘤不同发展时期的免疫调控及药物输送方式进行研究，通过级联增效的输送方式提高分子靶向

1. 研究项目以天然生物膜为药物输送载体，通过对其结构和功能的优化拓展构建仿生纳米药物，实现精准递送药物和肿瘤免疫微环境重塑。利用脂质融合方法对细菌外模囊泡（OMV）进行功能化改造，将肿瘤靶向肽RGD（DEPC-RGD）嵌入其表面，以功能化的OMV膜载体包载治疗药物内核构建仿生药物递送系统。.此外，我们首次提出一种基于膜融合的真核、原核生物膜一体化构建策略，将含有肿瘤抗原的癌细胞膜和具有免疫佐剂的菌外膜囊泡进行融合杂交，构建一种全新的复合型膜载体。研究结果表明，真核/原核融合膜载体具有良好的同源靶向性和功能可扩展性，可以推动抗肿瘤疫苗和免疫联合制剂的发展。.2. 创新性地天然环糊精的结构特性和生物活性融入药物载体设计，提出一种“构效合一”载体设计新策略：利用环糊精的主客体分子识别和多级组装能力构建药物输送系统，借助其天然抗炎活性调控病理微环境。该主客体药物输送体系可有效包载、保护抗肿瘤药物，经口服给药可直达肠道肿瘤部位，对结直肠癌特别是肠炎相关结肠癌的具有显著治疗效果。.3. 我们的研究发现肿瘤的发生、发展在一定程度上依赖于对特定氨基酸摄取代谢，因此我们利用伯胺型氨基酸、胆碱等生物相容分子构建离子对，研发了系列能够吸附和释放NO分子的氨基酸型离子液药物体系。这种离子液药物体系具有结构可调性，通过调控离子对分子间氢键作用对NO的药物释放动力学进行优化，使其能够进行体内循环并在氨基酸高摄取的肿瘤部位驻留，破坏肿瘤部位的化学平衡，进而杀伤肿瘤细胞。.4. 我们将基于细胞膜的仿生策略应用于多种纳米药物输送体系设计。首次提出一种具有全新两亲性结构的卟啉光敏剂：其具有独特的四个指向同侧的亲水聚乙二醇侧，不仅具有超分子组装潜力，还对特定化疗药物表现出良好的主客体相互作用。