可视化的级联靶向胶束联合治疗脑胶质瘤的研究

The existence of blood-brain barrier (BBB), lack of targeting effect, unitary treatment modalities, as well as non-real time monitoring of the treatment process, are key factors to impede effective glioma therapy. Thus in this project, a biodegradable micelle drug delivery system is designed for visualized efficient treatment of glioma. The main functions of the micelle system are concluded to three points. First, I6P8 peptide, which can specifically bind to interleukin 6 receptors overexpressed on both BBB and glioma cells, is exploited as a targeting ligand to mediate the micelle system crossing the BBB and then cascade-targeting to glioma. Second, three different functional molecules are integrated into different parts of the micelle, which could combine chemotherapy, photothermal and biological therapy within one single system, and real time monitor the treatment process. Finally, interfacial crosslinking is designed to enhance the biostability, imaging specificity and pH-sensitivity of the micelle system. This project smartly combine three functional molecules into one novel theranostic system which could fully play their roles. Relating results of this project possess important scientific significance and practical values in efficient glioma theranosis.

存在血脑屏障（BBB）、靶向性不足、治疗方式单一以及非实时监测治疗进程是阻碍脑胶质瘤高效治疗的关键因素。因此，本项目拟构建一种生物降解型的级联靶向聚合物胶束系统，静脉给药后可视化联合治疗脑胶质瘤。该系统具有三大特征：（1）使用I6P8多肽为靶向配体，特异性结合BBB和脑胶质瘤细胞表面均高度表达的白细胞介素-6受体（IL-6Rs），有效携带胶束跨越BBB后级联靶向脑胶质瘤；（2）通过在胶束不同的结构部位结合3种不同特性的功能分子，实现一次给药后化疗、光热治疗和生物治疗的联合，并实时监测治疗进程；（3）利用界面交联增强胶束生物稳定性，提高成像的特异性（防止成像剂泄露）和药物释放的pH敏感性（防止DOX嵌入疏水区）。本项目将不同功能分子和胶束巧妙结合，充分发挥它们的协同作用，构成新型的诊断治疗系统并进行体内外评价，相关研究结果对于脑胶质瘤的高效诊断和治疗具有重要科学意义和实际应用价值。

存在血脑屏障、靶向性不足、治疗方式单一以及非实时监测治疗进程是阻碍脑胶质瘤高效治疗的关键因素。本项目针对造成脑胶质瘤治愈率低的主要问题展开，以可特异性结合血脑屏障和脑胶质瘤细胞表面均高度表达的白细胞介素-6受体的I6P7多肽为配体，修饰基于自主合成的聚合物或聚合物修饰碳纳米点载体，制备多功能的纳米递送系统，实现对脑胶质瘤的靶向识别及成像指导下的联合治疗，为脑部肿瘤的可视化高效治疗提供了重要的理论和实验依据。在完成主体项目的同时，项目负责人积极检索文献，平行进行了一些相关实验研究，在本自然基金和其他基金的共同支持下，构建并评价了一系列脑胶质瘤靶向递药系统和诊断系统，如Pep22多肽修饰的主动靶向-磁靶向介导的脑胶质瘤双靶向化疗-光热治疗联合递送系统等，使得本项目有益拓展，取得了系列成果。本项目整理发表论文17篇（SCI研究论文15篇+SCI邀请综述1篇+中文期刊综述1篇），其中影响因子大于10的SCI论文6篇，3篇封面文章，项目负责人均为通讯/共通讯作者，所有论文均标注受本自然基金支持。申请发明专利6项，其中第一发明人专利5项，另外还授权第一发明人专利2项。指导硕士研究生5名，毕业3名（2名获得上海市优秀毕业生称号+1名获得复旦大学优秀毕业生称号），指导博士研究生3名。组织国际会议1次（在德国慕尼黑成功举办），受邀参加国内外重要学术会议并报告15次。在本项目基础上，项目负责人获得国家自然基金优秀青年基金和国际合作项目立项。基于上述研究成果，项目负责人入选世界经济论坛2019年度青年科学家榜单（全球遴选21位），研究成果得到了国内外同行的认可。