新型纳米载体介导的小分子药物/基因药物协同作用于肝肿瘤的研究

针对肝肿瘤治疗中存在的耐药性和有效性的问题，本研究设计了新型纳米载体材料介导的小分子药物/基因药物协同给药体系。以聚天冬酰胺为母体，将3,3'-二氨基二丙基胺和N'-（3-氨基丙基）-N,N'-二甲基-1,3-丙二胺作为侧链制成PAG，将肝肿瘤细胞表面高表达的表皮生长因子EGFR受体为靶点，把短肽YGGC偶合到载体材料上制成YGGC-PAG。用5-Fu的前药5-氟-2'-脱氧尿苷（5-FdUrd）键合入YGGC-PAG上制成5-FdUrd-YGGC-PAG前体药物，并携带干扰素-α基因协同作用于肝肿瘤细胞。5-FdUrd在肝肿瘤细胞中酶解脱氢后转变成5-Fu。5-Fu可以诱导和激活干扰素-α基因在肿瘤细胞中的抑瘤作用，两者协同用药可有效地提高药物在肿瘤细胞中的生物利用度，减低药物耐药性。研究将着重从细胞生物学角度探讨其协同释放的作用机理，研究协同给药体系在生物体内抑制肿瘤的效果。

针对肝肿瘤治疗中存在的问题，本研究设计和制备了新型纳米载体材料，具有携带小分子药物/基因能力的药物输送体系。1）以环糊精和低分子量的聚乙烯亚胺聚合，制成CyD-PEI；2）以聚天冬酰胺为母体，将低分子量的聚乙烯亚胺偶合于母体材料上，制成PHPA-PEI；3)以聚天冬酰胺为母体，将N’-（3-二甲氨基丙基）丙烷-1，3-二胺和N’-（3-氨基丙基）丙烷-1，3-二胺等作为侧链制成PAG。以肝肿瘤细胞表面表达的表皮生长因子EGFR为受体，将具有靶向作用的短肽、抗体偶合到载体材料上制成一系列靶向于肝肿瘤的非病毒载体。小分子抗肿瘤药物如5-氟尿嘧啶、阿霉素和紫杉醇等偶合于载体材料上制成前体药物，同时携带治疗基因或RNA等。课题所合成的三种非病毒载体材料各具有特性，均可以有效偶合化疗药物，也可以携带基因。化疗药物和治疗基因的协同输送给药可有效地提高药物在肿瘤细胞中的生物利用度，减低药物耐药性。研究对药物输送体系的体外生物学行为进行了评价，用多种肝细胞对载体材料的细胞毒性、基因转染效率、药物对肝肿瘤细胞的周期和凋亡等进行了研究，探讨了协同释放的作用机理，研究协同给药体系在生物体内抑制肿瘤的效果。