基于三元-气血论和BACE-1/GSK-3β双重抑制作用的三种土家药抗阿尔茨海默病药效物质基础研究

With an aging population development, AD has become "the fourth largest killer" for elderly health after cardiovascular disease, cerebrovascular disease and cancer. In the aspects of novelty, safety, and correlations in vivo, the synthetic drugs could not be compared with those of the natural medicines, yet. Our national medicine is an important component of the natural drugs. The Tujia medicine which located in Wuling area are famous for the "drug storehouse of central China", with its abundant resources, long history and unique theoretical. Based on the previous studies and guided by “Ternary Theory” and “Qi and Blood treatment” of Tujia medicine, the Anti-Alzheimer’s Disease components from three Tujia Medicines with BACE-1 and GSK-3β inhibitory effects will be studied systemically. The project will reveal their material basis and the active mechanisms for anti-AD effects in “Ternary Theory”, and summarize the structure-activity relationship in "Reinforcing Qi, Regulating Xue" treatment. At the same time, the leading compounds will also be found in order to establish the foundation for designing new drugs in the future. The project could elaborate scientific significances of “Ternary Theory” and “Qi and Blood” theory from a scientific point of view, which will make the contribution for the inheritance of national medicine and its combination with modern science.

随着人口老龄化发展，AD成为继心血管病、脑血管病和癌症之后，老年人健康“第四大杀手”。尽管目前合成药众多，但其新颖性、安全性、体内相关性等仍无法与天然药物相比。我国民族药是天然药物的重要组成，其中位于“华中药仓”武陵地区的土家药以其丰富的资源，悠久的历史和独到的理论，引起广泛关注。本课题在前期研究基础上，以土家医“三元”理论中关于AD的“上元”论为指导，以土家药“补气”、“清血”治则为标准，选择性的对三种土家药中具有BACE-1/GSK-3β双重抑制作用的成分进行系统研究，揭示其作用于“上元”的物质基础和活性机制，总结其“补气”、“清血”的构效关系，发现其中先导化合物，为设计更理想的新药提供独特的结构和理论基础，也为土家药材的保护性开发提供支持。本课题还将从科学角度阐述土家医药“阳主阴从”理论中“三元”论和“气血”论的科学意义，为其与现代科学的有机融合，以及民族药学的传承与发扬做出贡献。

随着人口老龄化发展，AD成为老年人健康“第四大杀手”。尽管合成药众多，但其新颖性、安全性、体内相关性等仍无法与天然药物相比。我国民族药是天然药物的重要组成，其中位于“华中药仓”武陵地区的土家药以其丰富的资源，悠久的历史和独到的理论，引起广泛关注。.本项目基于三元-气血论和BACE-1/GSK-3β双重抑制作用，对筛选出的三种土家族药抗AD作用的物质基础及活性进行了系统、全面的研究。从三种土家族药材中，共得到75种化合物，结构类型丰富、新颖，包括生物碱、黄酮类化合物、三萜、香豆素、苯并萘并咕吨酮、酚酸等。建立并完成了抗AD 活性虚拟筛选方法，发现了潜在的活性化合物，其中生物碱活性最好。在此基础上，分别在酶水平、细胞水平和整体动物模水平对筛选出来的化合物的活性进行了研究与评价。发现C31和总生物碱高剂量组能对AD模型动物学习记忆障碍均具有显著的改善作用，其作用效价强于阳性对照药盐酸多奈哌齐。结合体外细胞分子生物学研究，提示其改善学习记忆障碍的同时，能够显著改善AD的病理特征，抑制大脑皮质及海马Aβ蓄积、抑制tau蛋白异常磷酸化，减少神经元死亡。综合化学和活性研究，总结了构效关系，确定生物碱为活性化合物，结构中亚甲二氧基对增强化合物与蛋白的亲和力具有促进作用，能够提供多个氢键的结合位点与靶点蛋白相结合。bicucullinine为活性最好，含量较高的潜在先导化合物。.本项目选择性的对三种土家药中具有BACE-1/GSK-3β双重抑制作用的活性成分进行系统研究，揭示其作用于“上元”的物质基础和活性机制，并发现其中先导化合物，为设计更理想的新药提供独特的结构和理论基础，也为土家药材的保护性开发和可持续性利用提供理论支持。.同时，从科学角度阐述土家医药治疗AD的科学意义，为民族药学发展，以及与现代科学的融合做出了贡献。本研究不仅对土家族药材的开发和利用将产生积极的影响，而且还将促进其作为经济作物的应用前景，对当地社会，特别是少数民族聚居区的生活生产必将产生很大的经济效益和社会效益。