IGFBP-4诱导心脏原位干细胞分化以及迁移作用的研究

心血管疾病已成为人类死亡的主要原因，心衰的年死亡率高达45%，远高于癌症的死亡率。现阶段的药物治疗无法从根本上逆转心衰的发展过程。Wnt信号通路在个体发育及各类疾病的发病过程中扮演了重要的角色。申请者所在团队近年来发现，IGFBP-4通过抑制经典Wnt信号通路在心脏的发育过程中起了重要作用。最近我们又发现Wnt受体Frizzeld和LRP5/6在细胞膜上以结合状态存在的这一全新的分子模型。LRP5/6通过这种结合可以抑制非经典Wnt信号通路的传导。进而，我们前期实验发现在LRP5/6缺失的状况下，IGFBP-4可以激活非经典Wnt信号通路而诱导细胞迁移的现象。本项目拟利用IGFBP-4调节经典和非经典Wnt信号通路来调控心脏原位干细胞在心肌缺血条件下的分化以及迁移，从而阻止死亡心肌细胞被瘢痕组织代替。该研究对提高心肌梗死及心衰患者的存活率和生存质量具有重要意义，并可能为临床防治开拓新思路。

1. IGFBP-4实验部分发现LRP6二聚体在经典Wnt信号通路的激活中发挥关键作用；.2. 心肌细胞2型雷尼丁受体实验部分发现其在心肌肥厚/心肌纤维化模型中发挥重要的调节作用；.3. 整合素信号通路部分发现其为细胞外间质蛋白的受体，介导细胞核间质的相互作用。接头蛋白PINCH介导了整合素的双向跨膜信号和多信号通路的整合，在器官发育中期关键作用。我们建立了内皮细胞特异性PINCH敲除小鼠模型，发现双敲除PINCH1和2导致早期血管形成障碍。单敲除PINCH1，导致血管成熟和大血管形成的障碍。我们阐明了PINCH调控血管内皮细胞的多种行为和介导血管内皮与周边细胞相互作用。我们研究了PINCH在血管内皮细胞多种行为和血管网形成中的作用及PINCH介导的血管内皮与外周细胞，内皮细胞与间质相互作用在血管的形成，重塑和成熟中的作用。我们的研究结果为治疗糖尿病和肿瘤引起的血管病变奠定了理论基础。