遗传性脊髓小脑共济失调的高效基因诊断与新致病位点鉴定

遗传性脊髓小脑共济失调SCA是高发的神经系统遗传病，迄今已有20个致病基因被鉴定，其中11个基因为多核苷酸重复扩展突变。该病尚无有效治疗，通过基因诊断预防患儿出生乃是目前医学能对SCA的最佳作为。然而仍有约50%患者致病基因不明，致使基因诊断效率不高、覆盖面不广，严重制约SCA产前诊断技术的发展。本课题拟在前期近10年SCA病例样品积累（150个家系）和突变初步分析基础上，规模化开展20个全部已知的突变基因检查，希望据此获得中国人群SCA基因突变谱，找到除扩展突变外其它9种传统突变亚型的突变热点，依据突变频率特征建立一套效率高、准确性好的突变快速检测体系，推进早期诊断和产前诊断；并在机制研究中力图阐明各亚型致病基因间是否有协同作用，探讨中间等位基因致病的可能因素；对突变筛查阴性家系，拟通过全基因组扫描进行连锁分析，鉴定新致病位点。该研究旨在促进SCA发病率的下降，同时为基因治疗奠定基础。

按照原计划在三年时间内完成了对收集的680名家族性或散发性SCA患者以及1000例无神经系统疾病的正常对照开展了全部已知20种SCA突变基因筛查，明确基因突变谱系，依据各亚型突变比例和突变特征建立一套效率高、准确性好的SCA快速基因诊断体系。.课题组在150个常染色体显性遗传SCA家系中, 经基因检测证实有7个SCA1家系(4.67%), 11个SCA2家系(7.33%), 70个SCA3 家系(46.66%), 2个SCA6家系(1.33%), 4个SCA7家系(2.66%), 2个SCA12家系(1.3%), 54个SCA家系未明确基因分型(36%); 在230例散发SCA患者中,发现有4例SCA1患者(1.74%), 5例SCA2患者(2.17%), 22例SCA3患者(9.57%), 1例SCA6患者(0.43%), 1例SCA7患者(0.43%), 197例SCA患者未明确基因分型(85.65%); 未发现SCA8, SCA10, SCA17和DRPLA核苷酸重复突变亚型，亦未发现SCA5, SCA11, SCA13, SCA14, SCA15/16/29, SCA27, SCA31和TGM6 (近期证实为SCA35)亚型点突变或插入缺失突变。.该课题明确了国人最常见的SCA亚型正常核苷酸重复次数范围,可为SCA的基因诊断和产前诊断提供参考标准。通过SCA各亚型中间等位基因与SCA易感关联性分析，未证实各亚型致病基因间有协同作用，携带中间等位基因者似乎具有较轻的临床表现。在中国汉族人群中SCA3为最常见的SCA亚型,其次为SCA2, SCA1, SCA7和SCA6亚型, SCA12亚型比较少见, SCA5, SCA8, SCA10, SCA17, SCA11, SCA13, SCA14,SCA15/16/29,SCA27,SCA31,SCA35和DRPLA亚型罕见。在家系和散发患者中存在一定比例基因型暂不明的病例,后者中的比例更高，说明SCA的遗传异质性,可能是由于部分ADCA家系存在其他致病基因的作用,大部分散发SCA患者除遗传因素外还存在其他致病因素。SCA各亚型多核苷酸正常次数范围存在种族差异,与遗传和种族背景相关。