基于氨基噻唑超分子相互作用的抗菌药物设计及相关多靶向性研究

The serious drug resistance and new harmful microbes made the development of whole new structural drugs become an urgent important topic worldwide. On considering the structural feature of drugs in exerting biological activities through the formation of biological supermolecules with target biomolecules, this project will design and synthesize a series of aminothiazole-based antibacterial molecules with whole new structures, prepare their metal supramolecular complexes and evaluate the antimicrobial activities. The highly active compounds will be further investigated for toxicity, Bacterial membrane permeabilization, bacterial resistance and time-kill kinetic assays. The DNA of sensitive bacteria to the highly active aminothiazoles will be isolated and its supramolecular interaction with highly active aminothiazoles will be studied for possible multi-targeting antibacterial mechanisms. The transportation of biomacromolecule human serum albumin (HSA) will also be investigated. These innovative researches are beneficial to access some highly active and low toxic antibacterial compounds with broad antibacterial spectrum and provide candidate drug molecules for clinic.

严重的耐药性和新的有害微生物使开发全新结构的抗菌药物成为全世界急迫的的重大课题。该项目参考药物发挥药效时与生物分子发生的超分子相互作用，设计合成基于氨基噻唑的全新结构抗菌分子，制备其金属超分子络合物；研究其抗菌能力，进行高活性分子的细胞毒性、杀菌性、耐药性及其膜通透性研究；提取敏感菌的DNA，进行强活性化合物与敏感菌的DNA生物大分子超分子相互作用等相关多靶向性抗菌作用机制研究，探讨人血清白蛋白对强活性分子的运输能力。这一系列原始创新性研究，可望获得抗菌谱宽、高效、低毒的抗菌新化合物，为临床提供候选分子。

为战胜日益严重的抗菌药物耐药性和新的有害微生物，该项目开发了一系列氨基噻唑类新结构化合物，包括喹诺酮、黄连素、嘌呤、萘酰亚胺、大黄素、香豆素、嘧啶等氨基噻唑新化合物及其类似物噻唑烷酮类、咪唑类、苯并咪唑类、苯并噻唑类、三唑类、四唑类替代噻唑的新化合物，表征了其结构，发现了一些中间体和目标化合物的高效制备方法。一些目标分子对革兰阳性菌、革兰阴性菌以及真菌均具有广谱的抑制作用，一些化合物的抗菌、抗真菌能力与参考药物相当甚至强于临床药物黄连素、氯霉素、磺胺、诺氟沙星、环丙沙星、氟康唑。具有多靶向性，毒性低，不产生耐药性，可用于微生物的防治，在生物医药、动植物保护、环境消杀等多领域具有较大的应用前景。. 项目执行期间相关研究成果已经申报发明专利44件用于保护知识产权，其中授权专利9件。在有机药物化学领域著名期刊European Journal of Medicinal Chemistry、Chemical Communication、Organic Chemistry Frontiers、Science China Chemistry、Journal of Organic Chemistry、Advanced Synthesis & Catalysis、《中国科学：化学》等国内外杂志共发表论文43篇，会议论文55篇。出版学术专著一篇（Springer）。. 依据教育部科技查新工作站N08检索，本基金资助（包括前期工作）发表的论文在2019年中有7篇入选ESI 高被引论文，ESI research front 6篇，进入ESI 3%的论文有20篇，2018年获得《中国科学》优秀论文奖，2019年获得《有机化学》优秀论文奖。此外，项目负责人的研究生谢云鹏同学获得四川大学承办的2019中国药物化学学术会议暨中欧药物化学研讨会优秀墙报奖。 . 在该项目的支持下，项目负责人团队招收和培养博士后和研究生42人，其中外国留学生9名，包括外国博士后8名，外国博士生1名。. 项目负责人多次受邀参加化学、药学领域学术会，并作特邀报告9次。.