香豆素唑类新化合物的设计合成及其抗微生物活性与相关超分子作用机制研究

The increasingly serious drug-resistance stimulates the development of novel highly effective antimicrobial agents,and this type of researches has become an quite urgent major topic worldwide. Considering the special feature of biological supermolecules formed by drugs using multiple non-covalent bonds with bioactive target sites in biological system in exerting high therapeutic effect, this project will combine coumarin skeleton simlar to antibacterial drug quinolone backbone with the aozle ring in antifungal azole drugs to design potential antibacterial and antifungal agents by the help of computer and synthesize two series of wholly novel structural coumarin azole compounds including N-methyl and azole-hydoxy coumarins with potential multiple action target sites via multistep reactions starting from commercially available phenols and aromatic aldehydes, prepare their supramolecular metal complexes, test their antibacterial and antifungal activity in vitro, investigate their supramolecular interactions of the prepared highly active compounds with adenosine triphosphatase (ATPase) and DNA respectively for potential antimicrobial mechanism, evaluate their transportation ability by human serum albumin (HSA), and cultivate their biological supermolecules formed by coumarin azoles with DNA, ATPase and HSA respectively. This series of innovative researches are hopeful to lead new antibacterial and antifungal drug candidates with independent intellectual property rights to overcome the growing clinical drug-resistance and treat intractable pathogenic microorganism and emerging harmful microorganisms. Such original and creative investigation for new drug will exhibit important theoretical and practical significance for economic and social development as well as human's health.

日趋严重的耐药性使得开发新型高效抗感染药物已成为全世界十分迫切的重大课题。本项目参考药物利用多种非共价键力与靶分子形成生物超分子发挥药效的特点，将结构类似于抗细菌药喹诺酮母核的香豆素环与唑类抗真菌药的唑环杂合，以酚、醛类化合物为起始原料，经多步反应, 利用计算机辅助设计并合成氮甲基类和唑醇类两个系列具有多作用靶点的香豆素唑类新化合物，制备其金属络合物，测试其体外抗细菌抗真菌活性，探讨强活性化合物与三磷酸腺苷酶(ATPase)和DNA的超分子相互作用等抗微生物作用机制，考察人血清蛋白(HSA)对其超分子输运能力，模拟培养活性位点香豆素唑-DNA、ATPase、HSA形成的生物超分子。这一系列原创研究，有望获得拥有自主知识产权的抗微生物谱宽、高效的抗细菌、抗真菌等活性分子，为解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物的临床治疗具有重要的理论价值和实际意义。

本项目参考药物利用多种非共价键力与靶分子形成生物超分子发挥药效的特点，开发了系列香豆素唑类及其类似物，发现了一些中间体及其目标化合物的高效制备方法。一些唑类新化合物的活性强于临床诺氟沙星、氯霉素和/或氟康唑，毒性低，无明显耐药性产生，与临床药物的联用显示更好的疗效。初步作用机制研究发现一些高强活性分子能与拓扑异构酶-金属离子-DNA三元超分子络合物，具有多靶向性，可作用于DNA小沟区、嵌入DNA、断裂DNA和/或干扰生物膜，而且能与人血清蛋白形成超分子络合物，从而有效实施体内存储和转运。这些高活性化合物具有开发成为新抗菌药的潜力，为解决日趋严重的耐药性提供了希望。..相关研究工作申报发明专利30件，授权专利19件，其中项目执行期间申请发明专利20件，授权9件，前期相关工作授权10项。在有机药物化学领域顶尖期刊Journal of Medicinal Chemistry等杂志共发表论文53篇，SCI收录50篇，会议论文111篇。主编《基础药物化学》书一部（科学出版社）。..2016年6月18日教育部科技查新工作站N08检索显示，ESI hot paper 1篇，ESI research front 3篇。2017年11月17日教育部科技查新工作站N08检索显示，该基金相关（包括前期）工作 ESI学科居前1%高被引论文（HCP）4篇，ESI学科居前3%高被引论文15篇。2014年3月发表在Medicinal Research Reviews上的论文于2015年10月获得2014年度中国百篇最具影响国际学术论文1篇，该基金资助的前期工作相关论文于2015年3月获得《中国科学》杂志优秀论文奖1篇，2014年10月和2015年10月分别获得“领跑者5000（F5000）—中国精品科技期刊顶尖学术论文”2篇。..招收和培养博士后和研究生42人，其中外国留学生12名，包括外国博士后10名，外国博士生2名。..项目负责人2013年8月获得资助后于同年10月组织承办了中国化学会第八届全国有机化学学术会议及首届重庆有机化学国际研讨会，并荣获中国化学会优秀学术交流组织奖，项目负责人多次受邀作特邀报告13次，包括大会报告3次和邀请报告10次。