戊二醛交联型红光高分子纳米诊疗体系的构建及生物应用

Multifunctional fluorescent nanotheranostic systems demonstrate great prospect in tumors treatment, which have become one of the frontier areas in biomedical research fields. However, most inorganic fluorescent nanoparticles have potential toxicity and are not biodegradable; while organic fluorescent nanoparticles often encounter the problems of poor resistance to photobleaching, high cost, and complicated preparation process. In view of the above problems, based on our earlier research in preparation of glutaraldehyde cross-linked red fluorescent molecules and polymer nanoparticles, we proposed the ideas for facile fabrication of multifunctional glutaraldehyde cross-linked red fluorescent polymer nanotheranostic systems for the first time. Many types of red luminescent molecules can be readily synthesized by adjusting the reactions conditions between glutaraldehyde and different amides; then by taking advantage of various methods for the preparation of nanoparticles via polymerizations, multifunctional nanotheranostic systems can be constructed with numerous other functional moieties including biocompatible polymers, therapeutics, targeting agents on them. Then cell imaging, gene transfection, drug delivery, controlled release and targeting profiles of these multifunctional nanotheranostic systems will be investigated. Their pharmacokinetic behavior, biocompatibility, diagnoses and treatment effects will also be studied. This proposal will not only expand the applications of this type of red emissive molecules in biomedical areas, but also provide novel approaches for development of other fluorescent nanotheranostic systems.

多功能荧光纳米诊疗体系在肿瘤的治疗方面展示出良好的应用前景，已成为生物医药研究的前沿领域。但目前的无机荧光纳米诊疗体系有潜在毒性和难以生物降解的问题，而有机荧光纳米颗粒则存在抗漂白能力弱、成本昂贵和制备过程繁琐等不足。针对以上问题，我们以红光分子和聚合物纳米颗粒的制备等前期工作为基础，首次提出了利用简单高效的方法构建戊二醛交联型红光高分子纳米诊疗体系的研究思路。通过对戊二醛交联氨基化合物反应的设计，合成多种具有红色荧光性质的物质；结合高分子聚合构建纳米体系的多种方法，同时引入生物相容性分子、靶向分子、基因和药物等功能性成分，实现多功能红光纳米诊疗体系的构建。再从细胞和动物两个层次研究其生物成像、基因转染、药物载带和控制性释放及靶向性能；进而考察其代谢动力学行为、生物安全性和诊疗效果。本项目不仅拓展了此类红光分子在生物医疗领域的应用，并为其它荧光纳米诊疗体系的构建提供了新的研究思路。

肿瘤的诊断和治疗一直是生物医学领域的研究热点，新型的集诊断、治疗和靶向为一体的多功能纳米体系在肿瘤的诊疗方面展示出良好的应用前景。其中，具有红色荧光成像功能的纳米体系因其背景干扰少、灵敏度高、操作方便等优势成为研究热点。然而，用简便有效、低成本的方法制备性质稳定、生物相容性高的红光纳米体系仍是一个挑战。针对以上问题，本项目以一种新型的构建红光材料的方法为基础，主要开展了以下两方面的研究内容：（1）戊二醛交联氨基化合物构建荧光纳米体系的研究：基于牛血清白蛋白与戊二醛交联反应后可以产生荧光物质，首先在白蛋白中引入具有光热效果的硫化铋纳米颗粒，然后将上述白蛋白与壳聚糖混合，通过反相微乳液的方法制备出具有荧光发射的多功能纳米颗粒，最后对纳米颗粒表面进行生物相容的高分子修饰；所得纳米颗粒具有很好的绿色-红色双色荧光发射性质和生物相容性，可用于对肿瘤细胞的荧光成像，并且具有很好的光热治疗效果。（2）戊二醛交联硅颗粒表面氨基构建荧光纳米体系的研究：制备表面富含氨基的二氧化硅纳米颗粒，利用纳米颗粒表面氨基与戊二醛交联反应，得到原位生成荧光的纳米颗粒，再在纳米颗粒表面包裹一层MDA-MB-231细胞的外泌体膜，可得到对MDA-MB-231细胞具有明显靶向功能、生物相容好的红光纳米体系；同时，在二氧化硅纳米颗粒的制备过程中可以引入具有光热效应的二维材料，所得纳米体系还可以同时具有很好的光热治疗效果。本项目对戊二醛交联氨基化合物构建新型红光纳米体系的方法和应用进行了研究，通过不同思路构建了两类红光纳米诊疗体系，为红光纳米诊疗体系的构筑提供了新思路，为纳米诊疗体系的进一步应用提供了实验数据支持，所得纳米体系在肿瘤的诊断和治疗方面也具有潜在的应用前景。