VEGF在日本血吸虫病肝纤维化形成中的作用机制研究

日本血吸虫病肝纤维化是导致患者死亡的主要原因。尽管目前已知虫卵对血吸虫病肝纤维化的发生、发展起重要作用，但对其详细机制，尤其是促纤维化因素和抑制纤维化因素间的消长和调节，还缺乏深入的了解，成为困扰血吸虫病治疗学进展的主要问题。本课题组前期工作发现，在众多细胞因子中，VEGF在血吸虫感染小鼠肝星状细胞中表达上调明显，而经吡喹酮治疗后其表达可降至正常水平，并且，芯片生物信息学分析提示，VEGF是影响肝星状细胞功能的关键因子。据此提出VEGF在血吸虫病肝纤维化发生发展发挥着重要作用。本申请项目拟建立血吸虫感染模型及应用吡喹酮治疗，验证VEGF与日本血吸虫肝纤维化形成过程中细胞外基质转化的相关性；明确VEGF在血吸虫病肝纤维化病变中的调控作用，并探讨其信号通路的分子机制，为以VEGF为靶点的抗血吸虫病肝纤维化治疗提供实验依据。

血吸虫病肝纤维化是导致患者死亡的主要原因，本课题组前期通过芯片生物信息学分析提示，VEGF是影响肝星状细胞功能的关键因子。本研究在此基础上，建立了血吸虫感染模型及应用吡喹酮治疗模型，通过免疫组化染色分析显示，吡喹酮治疗后抑制血吸虫感染小鼠慢性期肝脏VEGF的表达，与预期结果一致，完成本项目预定目标。除此以外，我们还通过体外实验，对VEGF在血吸虫病肝纤维形成中的作用作了初步探索，结果表明，HSCs的活化水平增加，并不是由于血吸虫虫源性抗原（SWAP和SEA）对HSCs的直接作用，而是由于虫源性抗原刺激内皮细胞增殖及VEGF表达增加，进而通过VEGF的旁分泌作用活化星状细胞，并使其产生I型胶原，肝脏微环境逐渐升高的VEGF则通过自分泌和旁分泌的形式作用于星状细胞，这种正反馈将利于维持其活化并不断产生胶原，促进肝纤维化的发展。